Manganese porphyrin-based treatment improves fetal-placental development and protects against oxidative damage and NLRP3 inflammasome activation in a rat maternal hypothyroidism model
Jeane Martinha dos Anjos Cordeiro,
Luciano Cardoso Santos,
Bianca Reis Santos,
Acácia Eduarda de Jesus Nascimento,
Emilly Oliveira Santos,
Erikles Macêdo Barbosa,
Isabela Oliveira de Macêdo,
Letícia Dias Mendonça,
José Ferreira Sarmento-Neto,
Clarice Santos Pinho,
Erick Teixeira dos Santos Coura,
Acácio de Sá Santos,
Marciel Elio Rodrigues,
Júlio Santos Rebouças,
Gilson De-Freitas-Silva,
Alexandre Dias Munhoz,
Mário Sérgio Lima de Lavor,
Juneo Freitas Silva
Affiliations
Jeane Martinha dos Anjos Cordeiro
Centro de Microscopia Eletrônica, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual de Santa Cruz, Ilhéus, Brazil
Luciano Cardoso Santos
Centro de Microscopia Eletrônica, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual de Santa Cruz, Ilhéus, Brazil
Bianca Reis Santos
Centro de Microscopia Eletrônica, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual de Santa Cruz, Ilhéus, Brazil
Acácia Eduarda de Jesus Nascimento
Centro de Microscopia Eletrônica, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual de Santa Cruz, Ilhéus, Brazil
Emilly Oliveira Santos
Centro de Microscopia Eletrônica, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual de Santa Cruz, Ilhéus, Brazil
Erikles Macêdo Barbosa
Centro de Microscopia Eletrônica, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual de Santa Cruz, Ilhéus, Brazil
Isabela Oliveira de Macêdo
Centro de Microscopia Eletrônica, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual de Santa Cruz, Ilhéus, Brazil
Letícia Dias Mendonça
Centro de Microscopia Eletrônica, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual de Santa Cruz, Ilhéus, Brazil
José Ferreira Sarmento-Neto
Departamento de Química, Centro de Ciências Exatas e da Natureza, Universidade Federal da Paraíba, Joao Pessoa, Brazil
Clarice Santos Pinho
Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil
Erick Teixeira dos Santos Coura
Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil
Acácio de Sá Santos
Centro de Microscopia Eletrônica, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual de Santa Cruz, Ilhéus, Brazil
Marciel Elio Rodrigues
Departamento de Ciências Exatas e Tecnológicas, Universidade Estadual Do Sudoeste da Bahia, Vitória da Conquista, Brazil
Júlio Santos Rebouças
Departamento de Química, Centro de Ciências Exatas e da Natureza, Universidade Federal da Paraíba, Joao Pessoa, Brazil
Gilson De-Freitas-Silva
Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil
Alexandre Dias Munhoz
Centro de Microscopia Eletrônica, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual de Santa Cruz, Ilhéus, Brazil
Mário Sérgio Lima de Lavor
Centro de Microscopia Eletrônica, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual de Santa Cruz, Ilhéus, Brazil
Juneo Freitas Silva
Centro de Microscopia Eletrônica, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual de Santa Cruz, Ilhéus, Brazil; Corresponding author. Centro de Microscopia Eletrônica, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual de Santa Cruz, Campus Soane Nazaré de Andrade, 45662Rodovia Jorge Amado, km 16, Salobrinho, Ilhéus, Bahia, Brazil.
Oxidative stress (OS) and endoplasmic reticulum stress (ERS) are at the genesis of placental disorders observed in preeclampsia, intrauterine growth restriction, and maternal hypothyroidism. In this regard, cationic manganese porphyrins (MnPs) comprise potent redox-active therapeutics of high antioxidant and anti-inflammatory potential, which have not been evaluated in metabolic gestational diseases yet. This study evaluated the therapeutic potential of two MnPs, [MnTE-2-PyP]5+ (MnP I) and [MnT(5-Br-3-E-Py)P]5+ (MnP II), in the fetal-placental dysfunction of hypothyroid rats. Hypothyroidism was induced by administration of 6-Propyl-2-thiouracil (PTU) and treatment with MnPs I and II 0.1 mg/kg/day started on the 8th day of gestation (DG). The fetal and placental development, and protein and/or mRNA expression of antioxidant mediators (SOD1, CAT, GPx1), hypoxia (HIF1α), oxidative damage (8-OHdG, MDA), ERS (GRP78 and CHOP), immunological (TNFα, IL-6, IL-10, IL-1β, IL-18, NLRP3, Caspase1, Gasdermin D) and angiogenic (VEGF) were evaluated in the placenta and decidua on the 18th DG using immunohistochemistry and qPCR. ROS and peroxynitrite (PRX) were quantified by fluorometric assay, while enzyme activities of SOD, GST, and catalase were evaluated by colorimetric assay. MnPs I and II increased fetal body mass in hypothyroid rats, and MnP I increased fetal organ mass. MnPs restored the junctional zone morphology in hypothyroid rats and increased placental vascularization. MnPs blocked the increase of OS and ERS mediators caused by hypothyroidism, showing similar levels of expression of HIFα, 8-OHdG, MDA, Gpx1, GRP78, and Chop to the control. Moreover, MnPs I and/or II increased the protein expression of SOD1, Cat, and GPx1 and restored the expression of IL10, Nlrp3, and Caspase1 in the decidua and/or placenta. However, MnPs did not restore the low placental enzyme activity of SOD, CAT, and GST caused by hypothyroidism, while increased the decidual and placental protein expression of TNFα. The results show that treatment with MnPs improves the fetal-placental development and the placental inflammatory state of hypothyroid rats and protects against oxidative stress and reticular stress caused by hypothyroidism at the maternal-fetal interface.