IMPACTO CLÍNICO DA EXPRESSÃO DIFERENCIAL DO GENE METTL16 EM PACIENTES COM LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Abstract

Objetivo: Analisar o impacto clínico da expressão gênica diferencial de METTL16 sobre as características e desfechos clínicos de pacientes com LMA. Metodologia: Para alcançar o objetivo, inicialmente foram utilizados os dados públicos das coortes LMA-TCGA (121 pacientes) e BeatAML (212 pacientes) como coorte de validação. Além destas, foi montada uma coorte de estudo (Coorte LMA-PE), com 157 pacientes provenientes da Fundação Hemope e Hospital do Câncer de Pernambuco. Os dados de expressão gênica das coortes públicas foram obtidos através da técnica de RNA-seq, enquanto que da coorte de estudo foram realizados pela técnica de RT-qPCR e os dados clínicos obtidos através da análise exploratória do prontuário clínico. A análise estatística foi realizada com o auxílio do RStudio, onde foram empregados os testes de Mann-Whitney e qui-quadrado para análises de associação, e o teste de Log-rank para a curva de sobrevida global (OS), sendo considerados significativos os resultados com p-valor < 0,05. A dicotomização da expressão gênica foi obtida através do cutpointR utilizando a expressão contínua em relação ao desfecho da OS. Resultados e discussão: Inicialmente, foram realizadas análises de OS, nas quais o teste de log-rank mostrou associação entre a alta expressão de METTL16 e um maior número de óbitos nas coortes LMA-PE (p-valor 0,025) e BeatAML (p-valor 0,002). Na coorte LMA-TCGA, o teste de qui-quadrado mostrou haver associação entre a classificação FAB e a expressão diferencial de METTL16 (p-valor < 0,001). A análise dos resíduos padronizados ajustados mostrou que há mais casos com baixa expressão no grupo M4 e alta expressão no grupo M2. Nessa mesma coorte, o teste Mann-Whitney mostrou associação entre o aumento no número de leucócitos totais e o grupo de baixa expressão gênica (p-valor 0,001). Contudo, nos pacientes do BeatAML, este mesmo teste estatístico apontou para uma associação entre os leucócitos totais e a alta expressão de METTL16 (p-valor 0,007). Prosseguindo com as análises nos dados do BeatAML, o teste de qui-quadrado mostrou uma associação entre a expressão gênica diferencial de METTL16 com o risco molecular (ELN2022) (p-valor 0,007) e o status mutacional in tandem do gene FLT3 (FLT3-ITD) (p-valor 0,003). A análise dos resíduos padronizados ajustados mostrou que na estratificação do risco molecular, o grupo intermediário apresentou mais casos com alta expressão do gene estudado, ao passo que, no fenótipo negativo para mutação FLT3-ITD há uma maior frequência de casos com baixa expressão, enquanto que no status positivo da mutação foi observado mais casos com alta expressão de METTL16. Na coorte LMA-PE, o teste Mann-Whitney mostrou uma associação entre o número de plaquetas e a baixa expressão do gene METTL16. As demais variáveis clínicas como: sexo, idade, percentual de blastos na medula óssea e status mutacional de NPM1, não apresentaram associação com a expressão gênica diferencial do gene estudado. Conclusão: Conforme já expresso na literatura, o METTL16 é um gene associado a diversos tipos de cânceres. Na LMA, ele foi descrito com potencial de promover a leucemogênese, tendo seu papel de oncogene condicionado à sua função enzimática. De modo geral, nossas análises mostraram resultados variados entre as coortes de pacientes estudados, indicando que METTL16 poder ser um potencial marcador prognóstico na LMA, mas que a descrição precisa de seu impacto clínico, requer estudos mais detalhados.