ANÁLISE COMPREENSIVA DO GENE HCK EM NEOPLASIAS MIELOIDES: PERSPECTIVAS EM FUNÇÕES BIOLÓGICAS, PROGNÓSTICO E RESPOSTA À AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

Abstract

Objetivos: As neoplasias mieloides são resultantes de alterações moleculares na célula-tronco hematopoiética, sendo a leucemia mieloide aguda (LMA) a mais agressiva e com piores desfechos clínicos. O HCK é um proto-oncogene que codifica uma proteína tirosina-quinase da família Scr, predominantemente expressa em células hematopoiéticas e que possui inibidor farmacológico seletivo. Nos últimos anos houve grandes avanços no entendimento da complexidade molecular das leucemias agudas que tem se traduzido em novas terapias-alvo dirigidas. Desta forma, o objetivo do estudo foi caracterizar a expressão do HCK na mielopoiese normal e maligna, bem como seu impacto sob os desfechos de sobrevida, características clínicas e funções biológicas em pacientes com LMA. Materiais e métodos: Os dados de expressão de HCK em diferentes populações de células hematopoiéticas foram obtidos do estudo GSE24759. Células NB4 e HL-60 foram induzidas a diferenciar com ATRA e a expressão de HCK foi avaliada por PCRq. Os níveis de transcritos de HCK em amostras obtidas de doadores saudáveis e pacientes com neoplasia mieloide (SMD, LMMC, LMC e LMA) foram derivados do banco de dados AmaZonia! 2008. A expressão gênica, dados genéticos e clínicos do estudo LMA TCGA foram obtidos do cBioPortal. Os dados relacionados com tratamentos ex vivo em células de pacientes e linhagens celulares de LMA foram obtidos dos estudos Beat AML e Lee et al. Análises de correlação, associação e comparação entre grupos foram realizados por testes de Spearman, Fisher e Mann-Whitney. A análise de enriquecimento gênico foi realizada por GSEA. Os testes de Log-rank e regressão de Cox foram usados para estimativas de sobrevida. FDR 1; p < 0,05). A alta expressão de HCK foi associada com grupos de piores riscos moleculares e contagem de leucócitos, mas não foi um fator independente de prognóstico. Nas análises de genômica funcional, a alta expressão de HCK foi associada com diversos processos biológicos e moleculares, dos quais destacamos: vias de sinalização PI3K/AKT/mTOR, IL-6/JAK2/STAT3, KRAS, IL2/STAT5 e NOTCH, ROS, hipóxia e resposta inflamatória. Em ensaios ex vivo com amostras de pacientes com LMA e linhagens celulares, destacamos que o HCK esteve associado com sensibilidade e resistência a diversos fármacos de uso clínico, entre eles a azacitidina. Discussão e conclusão: Os dados obtidos demonstram que pacientes com LMA com alta expressão de HCK apresentam um prognóstico desfavorável. A expressão diferencial de HCK está associada a diversas vias de sinalização amplamente relacionadas à leucemogênese, com papel central no crescimento, proliferação e sobrevivência. Nossos dados sugerem que o HCK pode ser um marcador de prognóstico e confirma seu potencial como alvo molecular na LMA. Uma abordagem farmacológica direcionada a essa proteína poderia oferecer uma perspectiva para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes.