Nature Communications (Apr 2024)
Accelerated DNA replication fork speed due to loss of R-loops in myelodysplastic syndromes with SF3B1 mutation
- David Rombaut,
- Carine Lefèvre,
- Tony Rached,
- Sabrina Bondu,
- Anne Letessier,
- Raphael M. Mangione,
- Batoul Farhat,
- Auriane Lesieur-Pasquier,
- Daisy Castillo-Guzman,
- Ismael Boussaid,
- Chloé Friedrich,
- Aurore Tourville,
- Magali De Carvalho,
- Françoise Levavasseur,
- Marjorie Leduc,
- Morgane Le Gall,
- Sarah Battault,
- Marie Temple,
- Alexandre Houy,
- Didier Bouscary,
- Lise Willems,
- Sophie Park,
- Sophie Raynaud,
- Thomas Cluzeau,
- Emmanuelle Clappier,
- Pierre Fenaux,
- Lionel Adès,
- Raphael Margueron,
- Michel Wassef,
- Samar Alsafadi,
- Nicolas Chapuis,
- Olivier Kosmider,
- Eric Solary,
- Angelos Constantinou,
- Marc-Henri Stern,
- Nathalie Droin,
- Benoit Palancade,
- Benoit Miotto,
- Frédéric Chédin,
- Michaela Fontenay
Affiliations
- David Rombaut
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Carine Lefèvre
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Tony Rached
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Sabrina Bondu
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Anne Letessier
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Raphael M. Mangione
- Université Paris Cité, CNRS, Institut Jacques Monod
- Batoul Farhat
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Auriane Lesieur-Pasquier
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Daisy Castillo-Guzman
- Department of Molecular and Cellular Biology and Genome Center, University of California
- Ismael Boussaid
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Chloé Friedrich
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Aurore Tourville
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Magali De Carvalho
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Françoise Levavasseur
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Marjorie Leduc
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Morgane Le Gall
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Sarah Battault
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Marie Temple
- Assistance Publique-Hôpitaux de Paris.Centre-Université Paris Cité, Hôpital Cochin, Laboratory of Hematology
- Alexandre Houy
- Institut Curie, PSL Research University, Sorbonne University, INSERM U830, DNA repair and uveal melanoma, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer
- Didier Bouscary
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Lise Willems
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Sophie Park
- Department of Hematology, Centre Hospitalier Universitaire, Université de Grenoble Alpes
- Sophie Raynaud
- Laboratory of Hematology, Université Côte d’Azur, Centre Hospitalier Universitaire
- Thomas Cluzeau
- Clinical Department of Hematology, Université Côte d’Azur, Centre Hospitalier Universitaire
- Emmanuelle Clappier
- Assistance Publique-Hôpitaux de Paris.Nord-Université Paris Cité, Saint-Louis Hospital, Laboratory of Hematology
- Pierre Fenaux
- Assistance Publique-Hôpitaux de Paris.Nord-Université Paris Cité, Saint-Louis Hospital, Service Hématologie Séniors
- Lionel Adès
- Assistance Publique-Hôpitaux de Paris.Nord-Université Paris Cité, Saint-Louis Hospital, Service Hématologie Séniors
- Raphael Margueron
- Institut Curie, Paris Sciences Lettres Research University, Sorbonne University, INSERM U934
- Michel Wassef
- Institut Curie, Paris Sciences Lettres Research University, Sorbonne University, INSERM U934
- Samar Alsafadi
- Institut Curie, PSL Research University, Sorbonne University, INSERM U830, DNA repair and uveal melanoma, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer
- Nicolas Chapuis
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Olivier Kosmider
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Eric Solary
- Institut Gustave Roussy, INSERM 1287, Université Paris Saclay
- Angelos Constantinou
- Institut de Génétique Humaine, Centre National de la Recherche Scientifique, Université de Montpellier
- Marc-Henri Stern
- Institut Curie, PSL Research University, Sorbonne University, INSERM U830, DNA repair and uveal melanoma, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer
- Nathalie Droin
- Institut Gustave Roussy, INSERM 1287, Université Paris Saclay
- Benoit Palancade
- Université Paris Cité, CNRS, Institut Jacques Monod
- Benoit Miotto
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- Frédéric Chédin
- Department of Molecular and Cellular Biology and Genome Center, University of California
- Michaela Fontenay
- Université Paris Cité, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut Cochin
- DOI
- https://doi.org/10.1038/s41467-024-46547-7
- Journal volume & issue
-
Vol. 15,
no. 1
pp. 1 – 20
Abstract
Abstract Myelodysplastic syndromes (MDS) with mutated SF3B1 gene present features including a favourable outcome distinct from MDS with mutations in other splicing factor genes SRSF2 or U2AF1. Molecular bases of these divergences are poorly understood. Here we find that SF3B1-mutated MDS show reduced R-loop formation predominating in gene bodies associated with intron retention reduction, not found in U2AF1- or SRSF2-mutated MDS. Compared to erythroblasts from SRSF2- or U2AF1-mutated patients, SF3B1-mutated erythroblasts exhibit augmented DNA synthesis, accelerated replication forks, and single-stranded DNA exposure upon differentiation. Importantly, histone deacetylase inhibition using vorinostat restores R-loop formation, slows down DNA replication forks and improves SF3B1-mutated erythroblast differentiation. In conclusion, loss of R-loops with associated DNA replication stress represents a hallmark of SF3B1-mutated MDS ineffective erythropoiesis, which could be used as a therapeutic target.
