Recherche de variants génétiques de vulnérabilité à l’épilepsie chez des familles Algériennes [Characterization of genetic variants of vulnerability to epilepsy in Algerian families]

Abstract

Résumé Objectifs - Cette étude vise à caractériser des familles comptant plusieurs individus épileptiques, à étudier les modes de transmission de l’épilepsie au sein de ces familles, à rechercher des variants génétiques de vulnérabilité à l’épilepsie, et à analyser les relations génotype/phénotype. Matériels et méthodes - Des familles multiplex ont été recrutées au service de neurologie du CHU d’Oran entre décembre 2011 et décembre 2016. Tous les participants ont été évalués cliniquement et ont bénéficié d’EEG et d’IRM cérébrales. Les syndromes épileptiques ont été classés selon les recommandations de la ligue internationale contre l’épilepsie (LICE) et les modes de transmission ont été déterminés à travers l’analyse généalogique. Après extraction de l’ADN génomique, des variants génétiques de susceptibilité à l’épilepsie ont été recherchés par hybridation génomique comparative sur micro-réseaux d’ADN (CGH-array) et par séquençage de nouvelle génération (NGS). Résultats - Soixante cinq familles épileptiques ont participé à cette étude. L’âge moyen de début de la maladie était de 9.5 ± 6.1 ans avec une légère prédominance masculine (sex-ratio : 1.35). Les crises généralisées étaient légèrement plus fréquentes que les crises focales (50% vs. 40%). Le taux de consanguinité parentale était de 50%. Une concordance phénotypique a été constatée dans 2/3 des familles. En tenant compte de l’analyse des pedigrees, l’épilepsie était transmise sur un mode autosomique dominant (AD)dans 29 familles (44.6%) et sur un mode autosomique récessif (AR)dans 23 familles (35.4%). Les analyses génétiques ont permis d’identifier des mutations du gène EPM1 chez des patients atteints d’épilepsie myoclonique progressive, une mutation du gène RELN chez des individus avec épilepsie du lobe temporal (ELT) et schizophrénie, ainsi que des variations du nombre de copies d’ADN (CNVs) bénignes et pathogènes. Par ailleurs,une mutation de novo (p.A39E) dans le gène GAL a été identifiée chez des jumeaux monozygotes atteints d’ELT, avec confirmation de l’implication du peptide muté dans le phénotype épileptique par des études in silico. Conclusion - Cette étude a permis dedresser le phénotype et déterminer le mode de transmission de l’épilepsie chez des familles algériennes multiplex, et d’identifier des variants génétiques connus mais aussi des néomutations intéressantes. Abstract Objectives - This study aims to investigate the surrounding family when several cases of epileptics are found, the goal is to establish inheritance patterns and to identify genetic variants and to document the genotype/phenotype correlation. Materials and methods - Affected members from extended families with familial epilepsy were assessed at the University Hospital of Oran between December 2011 and December 2016. All participants underwent neurological examination, EEG and brain MRI. Epileptic syndromes have been classified according to the International League Against Epilepsy (LICE) criteria, and the modes of inheritance have been established through genealogical analysis. After genomic DNA extraction, genetic variants of susceptibility to epilepsy were investigated by comparative genomic hybridization on DNA microarrays (CGH-array) and next-generation sequencing (NGS). Results - Sixty-five epileptic families participated in this study. The mean age of seizure onset was 9.5 ± 6.1 years with a slight male predominance (sex ratio: 1.35). 50% had generalized seizures and 40% experienced focal seizures. The consanguinity rate among parents of affected was 50% with phenotypic concordance observed in 2/3 of families. According to pedigree analysis, epilepsy was inherited in an AD mode with or without reduced penetrance in 29 families (44.6%) and AR mode in 23 families (35.4%). Genetic analyzes have identified mutations in the EPM1 gene in patients with progressive myoclonic epilepsy, a mutation in the RELN gene in individuals with temporal lobe epilepsy and schizophrenia, and both benign and pathogenic CNVs. In addition, a de novo mutation (p.A39E) in the GAL gene was identified in monozygotic twins with temporal lobe epilepsy. Functional analysis strongly supports GAL as the causal gene for the TLE in this family. Conclusion - This study described the epileptic phenotype and determined the mode of transmission of epilepsy in large multigenerational Algerian families, and identified known genetic variants but also interesting neomutations.

Keywords

• Epilepsy
• genetics,
• mutation
• CGH array
• exome sequencing