Diffuse alveolar damage patterns reflect the immunological and molecular heterogeneity in fatal COVID-19
Jonas S. Erjefält,
Natália de Souza Xavier Costa,
Jimmie Jönsson,
Olga Cozzolino,
Katia Cristina Dantas,
Carl-Magnus Clausson,
Premkumar Siddhuraj,
Caroline Lindö,
Manar Alyamani,
Suzete Cleusa Ferreira Spina Lombardi,
Alfredo Mendroni Júnior,
Leila Antonangelo,
Caroline Silvério Faria,
Amaro Nunes Duarte-Neto,
Renata Aparecida de Almeida Monteiro,
João Renato Rebello Pinho,
Michele Soares Gomes-Gouvêa,
Roberta Verciano Pereira,
Jhonatas Sirino Monteiro,
João Carlos Setubal,
Ellen Pierre de Oliveira,
Jair Theodoro Filho,
Caroline Sanden,
Jamie M. Orengo,
Matthew A. Sleeman,
Luiz Fernando Ferraz da Silva,
Paulo Hilário Nascimento Saldiva,
Marisa Dolhnikoff,
Thais Mauad
Affiliations
Jonas S. Erjefält
Unit of Airway inflammation, Department of Experimental Medicine Sciences, Lund University, Sweden; Department of Allergology and Respiratory Medicine, Lund University, Sweden
Natália de Souza Xavier Costa
Departamento de Patologia, LIM-05 Laboratório de Patologia Ambiental, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
Jimmie Jönsson
Medetect AB, Lund, Sweden
Olga Cozzolino
Unit of Airway inflammation, Department of Experimental Medicine Sciences, Lund University, Sweden
Katia Cristina Dantas
Departamento de Patologia, LIM-05 Laboratório de Patologia Ambiental, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
Carl-Magnus Clausson
Unit of Airway inflammation, Department of Experimental Medicine Sciences, Lund University, Sweden
Premkumar Siddhuraj
Unit of Airway inflammation, Department of Experimental Medicine Sciences, Lund University, Sweden
Caroline Lindö
Medetect AB, Lund, Sweden
Manar Alyamani
Unit of Airway inflammation, Department of Experimental Medicine Sciences, Lund University, Sweden
Suzete Cleusa Ferreira Spina Lombardi
Divisão de Pesquisa & Medicina Transfusional, Fundação Pró-Sangue Hemocentro de São Paulo, São Paulo, Brazil; Laboratório Investigação Médica em Patogênese e Terapia dirigida em Onco-Imuno-Hematologia (LIM-31), Departamento de Hematologia, Hospital das Clínicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
Alfredo Mendroni Júnior
Divisão de Pesquisa & Medicina Transfusional, Fundação Pró-Sangue Hemocentro de São Paulo, São Paulo, Brazil; Laboratório Investigação Médica em Patogênese e Terapia dirigida em Onco-Imuno-Hematologia (LIM-31), Departamento de Hematologia, Hospital das Clínicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
Leila Antonangelo
Laboratório de Investigação Médica (LIM03), Hospital das Clínicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil; Divisão de Patologia Clínica – Departamento de Patologia, Hospital das Clínicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
Caroline Silvério Faria
Laboratório de Investigação Médica (LIM03), Hospital das Clínicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
Amaro Nunes Duarte-Neto
Departamento de Patologia, LIM-05 Laboratório de Patologia Ambiental, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
Renata Aparecida de Almeida Monteiro
Departamento de Patologia, LIM-05 Laboratório de Patologia Ambiental, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
João Renato Rebello Pinho
Laboratório de Investigação Médica (LIM03), Hospital das Clínicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil; Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brazil
Michele Soares Gomes-Gouvêa
Departamento de Gastroenterologia (LIM-07), Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
Roberta Verciano Pereira
Laboratório de Investigação Médica (LIM03), Hospital das Clínicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
Jhonatas Sirino Monteiro
Departamento de Bioquímica, Instituto de Química Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
João Carlos Setubal
Departamento de Bioquímica, Instituto de Química Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
Ellen Pierre de Oliveira
Departamento de Cardiopneumologia, Instituto do Coração, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
Jair Theodoro Filho
Departamento de Patologia, LIM-05 Laboratório de Patologia Ambiental, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
Caroline Sanden
Medetect AB, Lund, Sweden
Jamie M. Orengo
Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA
Matthew A. Sleeman
Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA
Luiz Fernando Ferraz da Silva
Departamento de Patologia, LIM-05 Laboratório de Patologia Ambiental, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil; Serviço de Verificação de Óbitos da Capital, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
Paulo Hilário Nascimento Saldiva
Departamento de Patologia, LIM-05 Laboratório de Patologia Ambiental, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
Marisa Dolhnikoff
Departamento de Patologia, LIM-05 Laboratório de Patologia Ambiental, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil
Thais Mauad
Departamento de Patologia, LIM-05 Laboratório de Patologia Ambiental, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil; Corresponding author at: Departamento de Patologia, LIM-05 Laboratório de Patologia Ambiental, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Av. Dr. Arnaldo, 455, sala 1155, Cerqueira Cesar, São Paulo, Brazil.
Summary: Background: Severe COVID-19 lung disease exhibits a high degree of spatial and temporal heterogeneity, with different histological features coexisting within a single individual. It is important to capture the disease complexity to support patient management and treatment strategies. We provide spatially decoded analyses on the immunopathology of diffuse alveolar damage (DAD) patterns and factors that modulate immune and structural changes in fatal COVID-19. Methods: We spatially quantified the immune and structural cells in exudative, intermediate, and advanced DAD through multiplex immunohistochemistry in autopsy lung tissue of 18 COVID-19 patients. Cytokine profiling, viral, bacteria, and fungi detection, and transcriptome analyses were performed. Findings: Spatial DAD progression was associated with expansion of immune cells, macrophages, CD8+ T cells, fibroblasts, and (lymph)angiogenesis. Viral load correlated positively with exudative DAD and negatively with disease/hospital length. In all cases, enteric bacteria were isolated, and Candida parapsilosis in eight cases. Cytokines correlated mainly with macrophages and CD8+T cells. Pro-coagulation and acute repair were enriched pathways in exudative DAD whereas intermediate/advanced DAD had a molecular profile of elevated humoral and innate immune responses and extracellular matrix production. Interpretation: Unraveling the spatial and molecular immunopathology of COVID-19 cases exposes the responses to SARS-CoV-2-induced exudative DAD and subsequent immune-modulatory and remodeling changes in proliferative/advanced DAD that occur side-by-side together with secondary infections in the lungs. These complex features have important implications for disease management and the development of novel treatments. Funding: CNPq, Bill and Melinda Gates Foundation, HC-Convida, FAPESP, Regeneron Pharmaceuticals, and the Swedish Heart & Lung Foundation.
