Pertuzumab Cardiotoxicity in Patients With HER2-Positive Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis

Abstract

Background: Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) overexpressing malignancies, including breast and gastro-esophageal, are associated with a poor prognosis. The cardiotoxicity of trastuzumab, a HER2-targeting monoclonal antibody, is well established. However, the cardiotoxic effect of pertuzumab, another HER2-directed therapy, is less well documented. The objective of this systematic review and meta-analysis was to determine the risk of cardiac events in patients with HER2-positive cancer who are receiving pertuzumab. Methods: We performed a systematic review of phase 2 and 3 randomized controlled trials in which the addition of pertuzumab to other standard therapies in patients with stage I-IV HER2-positive cancer was evaluated, and cardiac adverse effects reported. We searched MEDLINE (1946-2020), Embase (1974-2020), and CENTRAL. Two independent reviewers assessed the risk of bias and extracted the data. Risk ratios (RRs) with 95% confidence intervals (CIs) were calculated from the pooled data using the inverse variance method and random-effects models. Results: Eight randomized controlled trials (8420 patients) were included: 1 was gastro-esophageal; 7 were breast cancer trials. Participants’ median age ranged from 49 to 61.5 years. All participants received trastuzumab and chemotherapy in addition to pertuzumab or placebo. Compared with placebo, pertuzumab increased the risk of clinical heart failure (HF; RR [95% CI]: 1.97 [1.05-3.70]; I2 = 0%). However, pertuzumab had no demonstrable effect on asymptomatic/minimally symptomatic left ventricular systolic dysfunction (RR [95% CI]: 1.19 [0.89-1.61]; I2 = 19%). Conclusions: Pertuzumab increases the risk of clinical HF, but not asymptomatic/minimally symptomatic left ventricular systolic dysfunction, in HER2-positive cancer patients. Further research into the mechanisms underlying pertuzumab-related HF is needed to understand its clinical spectrum of cardiotoxicity. Résumé: Introduction: Les tumeurs malignes qui surexpriment le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2, de l’anglais Human epidermal growth factor receptor 2), notamment le cancer du sein et le cancer de la jonction gastro-œsophagienne, sont associées à un mauvais pronostic. La cardiotoxicité du trastuzumab, un anticorps monoclonal qui vise le HER2, est bien établie. Toutefois, les effets cardiotoxiques du pertuzumab, un autre traitement qui vise le HER2, sont moins bien démontrés. L’objectif de cette revue systématique et de cette méta-analyse était de déterminer le risque d’événements cardiaques chez les patients atteints d’un cancer HER2 positif qui prennent du pertuzumab. Méthodes: Nous avons réalisé une revue systématique d’essais comparatifs à répartition aléatoire de phase 2 et de phase 3 lors desquels nous avons évalué l’ajout du pertuzumab à d’autres traitements standards chez les patients atteints d’un cancer HER2 positif de stades I-IV, et signalé les effets indésirables sur le cœur. Nous avons fait des recherches dans MEDLINE (1946-2020), Embase (1974-2020) et CENTRAL. Deux examinateurs indépendants ont évalué le risque de biais et extrait les données. Les données groupées ont permis de calculer les intervalles de confiance (IC) à 95 % des risques relatifs (RR) au moyen de la méthode de la variance inverse et des modèles à effets aléatoires. Résultats: Nous avons inclus huit essais contrôlés randomisés (8420 patients), soit un qui portait sur le cancer de la jonction gastro-œsophagienne, et sept sur le cancer du sein. L’âge médian des participants se situait entre 49 à 61,5 ans. Tous les participants ont pris le trastuzumab et ont suivi une chimiothérapie en plus de la prise du pertuzumab ou du placebo. Comparativement au placebo, le pertuzumab a fait augmenter le risque de manifestations cliniques de l’insuffisance cardiaque (IC) (RR [IC à 95 %] : 1,97 [1,05-3,70]; I2 = 0 %). Toutefois, le pertuzumab n’a démontré aucun effet sur la dysfonction systolique du ventricule gauche asymptomatique/minimalement symptomatique (RR [IC à 95 %] : 1,19 [0,89-1,61]; I2 = 19 %). Conclusions: Le pertuzumab fait augmenter le risque de manifestations cliniques de l’IC, mais pais la dysfonction systolique du ventricule gauche asymptomatique/minimalement symptomatique, chez les patients atteints d’un cancer HER2 positif. Des recherches plus approfondies sur les mécanismes sous-jacents à l’IC liée au pertuzumab sont nécessaires pour comprendre son spectre de manifestations cliniques de cardiotoxicité.