Revista Cubana de Investigaciones Biomédicas (Mar 2001)
Tinidazol: una droga antimicrobiana con actividad genotóxica
Abstract
La reducción del grupo nitro presente en varios medicamentos, pesticidas y materiales de uso diario, produce especies reactivas del oxígeno capaces de interactuar con el ADN. El tinidazol, una droga antimicrobiana de la familia de los 5 nitroimidazoles, fue evaluada por el ensayo cometa. Se estudió la capacidad de la droga para inducir roturas de simple cadena y sitios sensibles al álcali, expresado como el porcentaje de células dañadas y el porcentaje de células en cada nivel de daño. En el ensayo in vitro a concentraciones de 100, 250 y 500 mg/mL se encontró inducción de roturas en los cromosomas de leucocitos de ratón a los 30 min de exposición, esto describió una relación dosis respuesta. La importancia de la reducción del grupo nitro, mediada por la acción de nitrorreductasas microsomales hepáticas, para la actividad mutagénica de los nitroimidazoles, ha sido estudiada. Sin embargo, estos resultados revelaron que el tinidazol no necesitaba ser metabolizado para inducir el daño. A los 30 min de reparación el daño en los leucocitos se mantuvo, a los 60 min solamente el daño producido con la concentración de 500 mg/mL de tinidazol había sido reparado. A concentraciones mayores se disparan diferentes mecanismos de reparación para no comprometer la viabilidad celular. Estos mecanismos pueden ser responsables de estos hallazgos, se reparan las roturas aunque se comprometa la fidelidad de la secuencia del ADN. In vivo se pudo observar que una dosis de 100 mg/kg de peso era capaz de inducir daño en el ADN de los leucocitos de ratón. Este efecto fue observado a las 24 y 48 h después del tratamiento con una dosis 3 veces superior a la dosis terapéutica (2 g/d). El mecanismo propuesto para explicar el efecto clastogénico de los 5 nitroimidazoles está relacionado con la formación de un anión nitro, que se reoxida y genera especies reactivas del oxígenoThe reduction of the mitro group existing in various drugs, pesticides and materials of daily use gives rise to reactive oxygen species capable of interacting with DNA. Tinidazole, an antimicrobial drug of the family of the 5 nitroimidazols was tested using a comet assay. The capacity of this drug to induce single chain breaks and alkali-sensitive sites expressed as the percentages of damaged cells and cells at each level of damage was studied. The in vitro assay at concentrations of 100, 250 and 500 µ/mL showed the induction of breaks in rat leukocyte chromosomes after 30 minutes of exposure. This indicated a dosage-response ratio. The importance of the hepatic microsomal nitroreductase-mediated nitro group reduction for the mutagenic activity of nitroimidazols has been studied. However, these results revealed that tinidazole did not require to be metabolized to induce damage. After 30 minutes of repair, the leukocyte damage persisted, and 60 minutes after only the damage caused by the 500 µ/ml tinidazole concentration had been repaired. At higher concentrations, different repair mechanisms are triggered so as not to put cell viability in jeopardy. These mechanisms may be responsible for these findings; the breaks are repaired even if the fidelity of DNA sequence is endangered. It can be observed in the in vivo/assay that a dose of 100 mg/kg weight can induce damage in mouse leukocyte DNA. This effect was seen 24 and 48 hrs after the treatment with a dose that triplicated the therapeutical dose (2g/day). The suggested mechanism for explaining the clastogenic effect of the five nitrimidazols is related with the formation of a nitro annion which re-oxidizes an generates reactive oxygen species
