O Cyfra 21-1 é um determinante prognóstico no carcinoma pulmonar não de pequenas células (CPNPC): resultado de uma meta-análise que incluiu 2063 doentes

Abstract

RESUMO: O objectivo da presente meta-análise foi determinar o valor prognóstico de níveis séricos pré-terapêuticos elevados de Cyfra 21-1, ajustados a co-variáveis clássicas no CPNPC.Baseou-se em elementos registados em bases de dados de estudos controlados (período de 1993 a 2001), publicados e não publicados, apresentados na forma de abstracts ou incluídos em palestras, conferências ou outras apresentações, que tinham como principal end point a determinação do valor prognóstico dos níveis séricos pré-terapêuticos elevados de Cyfra 21-1, cotejados com outras variáveis prognósticas no CPNPC (estádio TNM, PS, e outras) e em que se teve, também, em atenção o tipo de tratamento instituído (cirurgia versus não cirurgia).Foram seleccionadas nove instituições que seguiram 2063 doentes com CPNPC por um período compreendido entre 27 e 78 meses.A sobrevida foi definida como o tempo decorrido entre a data da determinação do valor sérico pré-terapêutico de Cyfra 21-1 até à data da morte do doente. Considerou-se como valor cut-off do mar cador os 3,6 ng/ml; os doentes foram divididos em dois grupos etários, acima e abaixo da mediana de idades, isto é, dos 63 anos.Os elementos colhidos foram analisados estatisticamente utilizando-se o método de Kaplan-Meir para a determinação da distribuição das sobrevidas, enquanto na análise univariada teve-se em conta o teste log-rank e no estudo da regressão multivariada o modelo de Cox.Na série apresentada predominou o sexo masculino (84%), estando 51% dos doentes com um PS de 0-1; 70% dos doentes estavam incluídos no estádio IIIB (27%) ou IV (43%); 50% eram carcinomas epidermóides, só 21% foram submetidos a terapêutica cirúrgica e 49% revelaram valores pré-terapêuticos de Cyfra 21-1 acima de 3,6 ng/ml.Pela análise univariada das sobrevidas, constatou-se que estas foram piores no grupo com Cyfra 21-1 aumentado, sendo outros factores de pior prognóstico o estádio avançado da doença (TNM), o PS≥2, e a idade superior a 63 anos; por esta avaliação, os grupos histológicos do tumor e o sexo dos doentes não se revelaram factores de prognóstico.A análise multivariada das sobrevidas de toda a população estudada confirmou o valor pré-terapêutico elevado de Cyfra 21-1 como factor prognóstico negativo, sendo também factores de pior prognóstico o estádio da doença e o PS; aqui, a idade não se mostrou como determinante prognóstico negativo, mas, no grupo acima dos 63 anos, houve a tendência para que tal acontecesse.Por essa mesma análise, observou-se que, nos doentes não cirúrgicos, eram factores de prognóstico negativos a idade, o aumento do valor sérico pré-terapêutico de Cyfra 21-1, o estádio da doença e o PS, enquanto nos doentes cirúrgicos tal não ocorria com a idade e o PS.Em face dos dados apresentados, os autores concluem que a determinação sérica pré-terapêutica dos valores de Cyfra 21-1 é uma variável a considerar na avaliação prognóstica dos doentes com CPNPC, independentemente da terapêutica instituída, existindo concordância entre a presente meta-análise e os dados individuais das diferentes instituições seleccionadas, o que é um forte argumento de que se trata de um verdadeiro determinante prognóstico. COMENTÁRIO: Os factores de prognóstico clássicos incluem o estádio anatómico da doença (TNM), o performance status (PS) e outras condições, como a idade, o sexo, a perda de peso (W) e o(s) local(ais) de metastisação 1.Contudo, os tumores malignos do pulmão apresentam uma grande heterogeneidade no seu comportamento evolutivo, pelo que são necessárias outras variáveis que permitam determinar os casos com pior prognóstico e que, de algum modo, possam influenciar a respectiva programação terapêutica.Das variáveis biológicas, com bem demonstrado valor prognóstico no cancro do pulmão, podem citar-se os níveis séricos elevados de fosfatase alcalina ou de desidrogenase láctica (LDH), a hiperleucocitose ou a hiponatremia 1. Mais recentemente 2, indicam-se também como factores de prognóstico a ploidia, as mutações p53, ou o aumento de expressão da proteína bcl-2, cuja aplicação, na prática clínica, ainda não é rotineira, pela complexidade (e custos) das técnicas envolvidas na sua manipulação, mas sobre os quais recai um interesse sucessivamente crescente pelas implicações que potencialmente acarretam na área dos chamados novos alvos terapêuticos.Dentro da problemática do estudo dos marcadores tumorais séricos, acessíveis na prática clínica diária, tem tomado um lugar de crescente interesse a determinação do valor sérico pré-terapêutico de alguns, como é o caso da citoqueratina Cyfra 21-1, cujo valor, como factor de prognóstico nos CPNPC, tem sido objecto de múltiplos trabalhos, de resultados nem sempre concordantes.Daí o relevo da presente meta-análise, que vem confirmar a importância desse marcador tumoral como determinante prognóstico nos CPNPC.Enquanto as recomendações da American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) não indicam qualquer marcador tumoral na avaliação pré-terapêutica dos CPNPC 3, nas recomendações da Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF) 4, o Cyfra 21-1 é apontado como tendo valor na avaliação pré-terapêutica deste grupo de tumores, onde revela valor prognóstico independente.Estas afirmações são feitas com base em estudos prospectivos de grupos de doentes, mas questionase o seu interesse clínico, caso a caso, não sendo indicado como factor de prognóstico isolado 4.Por outo lado, numa revisão de 500 trabalhos publicados 5, defende-se que os marcadores tumorais não têm lugar na avaliação prognóstica dos doentes com CPNPC, o que não está de acordo com outros que afirmam que o Cyfra 21-1 se correlaciona bem com o TNM e o PS, constituindo um factor de prognóstico independente, e recomendando-o, mesmo, como uma co-variável a incluir em futuros ensaios clínicos 6.A meta-análise que apresentámos vem reforçar a opinião de que os valores séricos pré-terapêuticos elevados de Cyfra 21-1, nos CPNPC, constituem um factor de prognóstico isolado, independentemente do estádio da doença e da terapêutica instituída, reforçando as conclusões de outro publicado recentemente 7, em que esse marcador tumoral se revelou também nesse grupo de tumores, em estádios IIIB/IV, como um factor de prognóstico, quer isoladamente, quer quando associado a dois outros, o antigénio carcinoembrionário (CEA) e a neuroenolase específica (NSE).Nos doente cirúrgicos, o valor pré-terapêutico elevado de Cyfra 21-1, eventualmente, poderá indicar a necessidade de quimioterapia adjuvante, o que poderá ser mais um argumento a reforçar as conclusões do projecto IALT 8, em que se defende que aquela abordagem terapêutica poderá ser útil, também, nos estádios mais localizados da doença.