INVESTIGAÇÃO DO IMPACTO CLÍNICO DA VARIAÇÃO DO NÚMERO DE CÓPIAS DE DNA MITOCONDRIAL EM NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS BCR::ABL1 NEGATIVAS

Abstract

Objetivo: As neoplasias mieloproliferativas BCR::ABL1-negativas clássicas (NMP), policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (TE) e mielofibrose primária (MFP) são caracterizadas por expansão clonal de um progenitor hematopoiético. O metabolismo mitocondrial tem sido recentemente relacionado a uma maior taxa de expansão clonal e resistência a quimioterapia intensiva em leucemia mieloide aguda (LMA). A quantificação do número de cópias do DNA mitocondrial (mtDNAc) está diretamente associada a um maior metabolismo mitocondrial em LMA. O objetivo do estudo é investigar o impacto clínico de mtDNAc em uma coorte de pacientes com NMP BCR::ABL1-negativas clássicas. Material e métodos: A coorte incluiu 242 pacientes adultos com NMP BCR::ABL1-negativas clássicas, em seguimento em uma única instituição, no período de 2006 a 2022. Dados demográficos, laboratoriais e de desfechos foram coletados a partir dos prontuários físicos ou informatizados. Amostras de DNA coletadas para fins de pesquisa de mutação JAK2V617F foram utilizadas para análise de mtDNAc. Níveis de expressão gênica do gene de interesse CYTB e do gene endógeno PK foram quantificados por qPCR e os resultados foram normalizados e expressos como mudança de expressão relativa em relação a um DNA de referência. Os grupos foram estratificados com base na mediana e quartis de mtDNAc. A sobrevida global (SG) foi calculada a partir da data do diagnóstico até a data da última avaliação ou óbito, e analisada utilizando o teste de Log-rank. Resultados e discussão: A coorte incluiu 242 pacientes com NMP, (PV = 75, TE = 53, MFP = 114), 121 do sexo masculino (50%), mediana de idade de 63 anos (17-87 anos). Mutações JAK2V617F, MPL e CALR foram observadas em 64%, 2% e 14% dos pacientes com NMP, respectivamente. Pacientes de sexo feminino apresentaram maior nível de mtDNAc do que os pacientes do sexo masculino (mediana 0.83 versus 0.62, p < 0.05). No grupo de pacientes com PV e mutação JAK2V617F, observamos um menor nível de mtDNAc (mediana 0.59) comparado aos pacientes com TE (mediana 0.83) e MFP (mediana 0.72, p < 0.05). Nos pacientes com NMP, a estratificacao dos pacientes com base nos níveis de mtDNAc (divisão em quartis de expressão) revelou que baixos níveis de mtDNAc associados com o aumento nos índices hematimétricos de hemoglobina (Hb), hematócrito (Ht) e contagem de glóbulos vermelhos, enquanto alto mtDNAc esteve associado com alto níveis de plaquetas (p < 0.05). Nos pacientes com MFP o mtDNAc não esteve associado com o grau da fibrose medular. Dos 242 pacientes, 6 progrediram para LMA (2 PV, 2 TE e 2 MFP), e 57 (23,5%) pacientes evoluíram para óbito. Não observamos nenhuma relação com o nível de mtDNAc com a progressão para LMA ou com a SG. Entretanto, analisando a SG nos pacientes com PV, TE e MFP, os pacientes com MFP que apresentaram os mais altos (24 pacientes, SG 29%) e mais baixos níveis de mtDNAc (16 pacientes, SG 33%) apresentaram uma pior SG quando comparados com os pacientes com níveis intermediários de mtDNAc (45 pacientes, SG 58%). Conclusão: Os níveis de mtDNAc variam significativamente entre os diferentes subtipos e entre os sexos. Esses achados sugerem que o mtDNAc pode ter um papel prognóstico em pacientes com MFP, mas não em pacientes com PV ou TE. Futuros estudos são necessários para elucidar os mecanismos biológicos subjacentes a essas associações e para determinar o potencial do mtDNAc como biomarcador clínico em NMP.