AS TOXICIDADES QUE IMPEDEM O AVANÇO NO TRATAMENTO HEMATO-ONCOLÓGICO COM CAR-T CELLS

Abstract

Objetivos: Identificar as principais limitações encontradas no tratamento com CAR T- cells em doenças hemato-oncológicas. Material e métodos: Trata-se de uma análise sistemática, com busca na plataforma PubMed, onde foram utilizados os descritores (car t cell OR car-t cell) AND hematology, com restrição de 5 anos. Foram encontrados 1.190 artigos, dos quais, a partir de restrições para melhor adaptação ao tema, foram selecionados 145. Resultados: A maioria dos estudos considera a síndrome de liberação de citocinas (CRS) como a toxicidade mais presente no tratamento. O quadro clínico se inicia nos primeiros dias após a infusão e os sintomas vão desde gripe leve até febre alta, hipóxia e hipotensão chegando a eventos neurológicos. Outras pesquisas defendem a neurotoxicidade como o acometimento mais visto na prática de pesquisa, porém menos compreendido. Além disso, outros efeitos adversos foram levantados, como aplasia de células B em curto ou longo prazo, a síndrome de lise tumoral e, de forma mais rara, a doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD). Discussão: A CRS advém da múltipla sinalização intracelular, correlacionada com a atividade antitumoral, o que acaba induzindo a liberação excessiva de citocinas, como IL-1, IL-2 L-6 e TNF-α. A análise pode ser feita em tempo real pelo uso da PCR e funciona como um marcador laboratorial do início e intensidade da CRS. Foi percebido que sua gravidade é diretamente relacionada à carga da doença no momento da infusão, pois pacientes que apresentam uma alta carga tumoral experimentam uma versão mais violenta da síndrome. Apesar de a fisiopatologia causadora dos efeitos neurotóxicos ser desconhecida, é provável que níveis elevados de citocinas possam ser responsáveis pelas sequelas neurológicas. Dessa forma, esse efeito seria uma consequência da CRS e não, propriamente, um efeito adverso separado. Por outro lado, a toxicidade direta pelo tratamento com CAR-T no sistema nervoso central também é possível, levando em consideração que a barreira hematoencefálica é permeável às células utilizadas na terapia. Até o momento, a neurotoxicidade tem sido reversível na maioria dos casos. A aplasia de células B é outro efeito adverso frequentemente relatado no tratamento com CAR-T cell. A principal diferença entre a de curto e a de longo prazo é que a primeira pode não necessitar de tratamento, enquanto a de longo prazo pode mitigar reposição mensal de imunoglobulinas, além de se fazer necessário o acompanhamento estendido para posterior avaliação dos efeitos, especialmente quando a terapia celular é aplicada em crianças. A hipogamaglobinemia é o principal achado dessa toxicidade, porém os níveis tendem a se recuperar conforme decresce o número de células CAR-T, o que faz com que essa aplasia sirva como um biomarcador da função contínua da terapia celular. A destruição maciça de células tumorais e consequente liberação do seu conteúdo no espaço extracelular caracteriza a síndrome de lise tumoral. Uma vez circulantes, os metabólitos provenientes da lise podem interferir nos mecanismos homeostáticos. Estas alterações provocam a ocorrência de diversas manifestações clínicas, incluindo lesão renal aguda, convulsões, podendo levar até a morte súbita. Conclusão: As toxicidades apresentadas demonstram que apesar de promissor, o tratamento com car-t cell necessita melhorias. Compreender as principais dificuldades no sucesso da terapia é o primeiro passo para torná-la cada vez mais real dentro da prática clínica.