The <i>FLNC</i> Ala1186Val Variant Linked to Cytoplasmic Body Myopathy and Cardiomyopathy Causes Protein Instability
Marion Onnée,
Audrey Bénézit,
Sultan Bastu,
Aleksandra Nadaj-Pakleza,
Béatrice Lannes,
Flavie Ader,
Corinne Thèze,
Pascal Cintas,
Claude Cances,
Robert-Yves Carlier,
Corinne Metay,
Mireille Cossée,
Edoardo Malfatti
Affiliations
Marion Onnée
Institut Mondor de Recherche Biomédicale, Université Paris Est Créteil, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U955, 94010 Créteil, France
Audrey Bénézit
Neurologie et Réanimation Pédiatrique, Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, Université Paris Saclay, Département Médico-Universitaire Santé de l’Enfant et de l’Adolescent, Hôpital Raymond Poincaré, 92380 Garches, France
Sultan Bastu
Institut Mondor de Recherche Biomédicale, Université Paris Est Créteil, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U955, 94010 Créteil, France
Aleksandra Nadaj-Pakleza
Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires Nord Est Ile-de-France, Service de Neurologie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 67200 Strasbourg, France
Béatrice Lannes
Département de Pathologie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 67091 Strasbourg, France
Flavie Ader
Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, Sorbonne Université, Département Médico-Universitaire BioGem, Unité Fonctionnelle de Cardiogénétique et Myogénétique Moléculaire et Cellulaire, 75013 Paris, France
Corinne Thèze
Laboratoire de Génétique Moléculaire, Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier, Université de Montpellier, 34095 Montpellier, France
Pascal Cintas
Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires AOC (Atlantique-Occitanie-Caraïbes), Département de Neurologie, Hôpital Pierre-Paul Riquet, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, 31059 Toulouse, France
Claude Cances
Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires AOC (Atlantique-Occitanie-Caraïbes), Unité de Neurologie Pédiatrique, Hôpital des Enfants, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, 31059 Toulouse, France
Robert-Yves Carlier
Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, Groupe Hospitalier Universitaire Paris Saclay, Département Médico-Universitaire Smart Imaging, Service d’Imagerie Médicale, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale UMR1179, Hôpital Raymond Poincaré, 92380 Garches, France
Corinne Metay
Unité Fonctionnelle de Cardiogénétique et Myogénétique Moléculaire et Cellulaire, Centre de Génétique Moléculaire et Chromosomique, Sorbonne Université, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut de Myologie, Groupe Hospitalier La Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France
Mireille Cossée
Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires AOC (Atlantique-Occitanie-Caraïbes), Département de Neurologie, Hôpital Pierre-Paul Riquet, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, 31059 Toulouse, France
Edoardo Malfatti
Institut Mondor de Recherche Biomédicale, Université Paris Est Créteil, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U955, 94010 Créteil, France
Filamin C-related disorders include myopathies and cardiomyopathies linked to variants in the FLNC gene. Filamin C belongs to a family of actin-binding proteins involved in sarcomere stability. This study investigates the pathogenic impact of the FLNC c.3557C > T (p.Ala1186Val) pathogenic variant associated with an early-onset cytoplasmic body myopathy and cardiomyopathy in three unrelated patients. We performed clinical imaging and myopathologic and genetic characterization of three patients with an early-onset myopathy and cardiomyopathy. Bioinformatics analysis, variant interpretation, and protein structure analysis were performed to validate and assess the effects of the filamin C variant. All patients presented with a homogeneous clinical phenotype marked by a severe contractural myopathy, leading to loss of gait. There was prominent respiratory involvement and restrictive or hypertrophic cardiomyopathies. The Ala1186Val variant is located in the interstrand loop involved in intradomain stabilization and/or interdomain interactions with neighbor Ig-like domains. 3D modeling highlights local structural changes involving nearby residues and probably impacts the protein stability, causing protein aggregation in the form of cytoplasmic bodies. Myopathologic studies have disclosed the prominent aggregation and upregulation of the aggrephagy-associated proteins LC3B and p62. As a whole, the Ala1186Val variant in the FLNC gene provokes a severe myopathy with contractures, respiratory involvement, and cardiomyopathy due to protein aggregation in patients’ muscles.
