Obstructing Salmonella typhi's virulence in eukaryotic cells through design of its SipB protein antagonists

Abstract

المخلص: أهداف البحث: حمى التيفوئيد، مرض تسببه السالمونيلا التيفية هي سبب رئيسي للمراضة والوفيات خاصة في الدول النامية. استلزم تطور آليات المقاومة المختلفة للمضادات الحيوية الموجودة البحث عن أدوية مرشحة جديدة. استخدمت هذه الدراسة تقنيات تصميم الأدوية بمساعدة الكمبيوتر لتصميم مضادات حيوية جديدة تعمل عن طريق استهداف ''سيب.ب''، وهو بروتين مؤثر للبكتيريا المسؤولة عن إمراضها وحدوثها في الخلية المضيفة حقيقية النواة. طرق البحث: تم استرداد مجموعة بيانات من 32 جزيء نشطا بيولوجيا ذات أنشطة مضادة للجراثيم ضد السالمونيلا التيفية من قاعدة بيانات ''بوبكيم''. تم تحسينها من خلال نهج الدالة الوظيفية للكثافة باستخدام برنامج ''سبارتان 14'' وخضعت كذلك لنمذجة علاقة الهيكل بالنشاط الكمي. باستخدام برنامج ''بيوفيا-ستوديو''. يكشف النموذج الذي تم التحقق منه التأثير المهيمن لوصف ''ماتز6.سي'' و ''إي.3.ب'' على الأنشطة المضادة للبكتيريا المرصودة للمركبات. تم استخدام المعلومات من النموذج لتحسين هياكل العملاء المتوقعين المختارين في مجموعة البيانات لتصميم مجموعة فعالة للغاية من نظائرها الجديدة التي تحمل الاسم الرمزي د-1 و د-2 و د-3. النتائج: القيم المتوقعة هي 1.03 ميكروغرام/مل لـ د-1 ؛ و 0,73 ميكروغرام/مل لـ د-2 ؛ و 0.30 ميكروغرام/مل لـ د-3. علاوة على ذلك، تكشف دراسات الالتحام الجزيئي على هذه الروابط الجديدة مقابل المواقع النشطة لـ ''سيب.ب'' عن قيم طاقة ملزمة تبلغ -8.0 و -7.7 و -7.7 كيلو كالوري / مول لـ د-1 و د-2 و د-3، على التوالي. هذه القيم أفضل مقارنة بـ -7.0 كيلو كالوري/مول المسجلة للسيبروفلوكساسين، المضاد الحيوي المرجعي المستخدم هنا لضمان الجودة. أيضا، تظهر تقييمات التشابه الدوائي وتقييمات الحركيات الدوائية للمركبات المصممة أنها متوفرة بيولوجيا عن طريق الفم وتظهر سمات حركية دوائية ممتازة. الاستنتاجات: يمكن أن توفر النتائج في هذا البحث خارطة طريق إيجابية لاكتشاف مضادات حيوية أحدث وأكثر فعالية ضد السالمونيلا التيفية. Abstract: Objective: Typhoid fever, a disease caused by Salmonella typhi, is a leading cause of morbidity and mortality, particularly in developing nations. The evolution of resistance mechanisms to existing antibiotics has necessitated a search for newer drug candidates. This study used computer aided drug design techniques to design novel antibiotics that function by antagonizing SipB, an effector protein of the bacterium that is responsible for its pathogenicity and virulence in eukaryotic host cells. Methods: A data set of 32 bioactive molecules with established antibacterial activity against S. typhi was retrieved from the PubChem data base; optimized through a DFT approach in Spartan 14 software; and further subjected to QSAR modeling in BIOVIA-Accelrys Material Studio. The validated model (R2 = 0.80, R2Adj = 0.78, Q2LOO = 0.74, R2pred = 0.54, lack of fit = 0.07) revealed the dominant influence of MATS6c and E3p descriptors on the observed antibacterial activity of the compounds. Information from the model was used to optimize the structures of selected lead compounds in the data set, thus leading to the design of a highly potent set of novel analogues denoted D-1, D-2 and D-3. Results: The predicted MIC values of D-1, D-2 and D-3 were 1.03, 0.73 and 0.30 μg/mL, respectively. Furthermore, molecular docking studies on these novel ligands against the active sites of SipB revealed binding energy values of −8.0, −7.7 and −7.7 kcal/mol for D-1, D-2 and D-3, respectively. These values were better than the −7.0 kcal/mol recorded for ciprofloxacin, the reference antibiotic used herein for quality assurance. In addition, drug-likeness and ADMET evaluation of the designed compounds revealed that they are orally bioavailable and exhibit excellent pharmacokinetic and toxicological profiles. Conclusion: The current findings may provide a roadmap for the discovery of more potent antibiotics against S. typhi.

Keywords

• ADMET
• Pharmacokinetic
• QSAR
• Salmonella typhi
• SipB
• Typhoid fever