Combined therapy in neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy

Abstract

Neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy due to the lack of oxygen at birth can have severe neurological consequences, such as cerebral palsy, or even the death of the asphyxiated newborn. Hypothermia is currently the only therapy included in intensive care neonatal units. This shows a clinical benefit in neonates suffering from hypoxic-ischaemic encephalopathy, mainly because of its ability to decrease the accumulation of excitatory amino acids and its anti-inflammatory, antioxidant, and anti-apoptotic effects. However, hypothermia is not effective in half of the cases, making it necessary to search for new, or to optimize current therapies, with the aim on reducing asphyxia-derived neurological consequences, either as single treatments or in combination with cooling. Within current potential therapies, melatonin, allopurinol, and erythropoietin stand out among the others, with clinical trials on the way. While, stem cells, N-acetylcysteine and noble gases have obtained promising pre-clinical results. Melatonin produces a powerful antioxidant and anti-inflammatory effect, acting as free radical scavenger and regulating pro-inflammatory mediators. Through the inhibition of xanthine oxidase, allopurinol can decrease oxidative stress. Erythropoietin has cell death and neurogenesis as its main therapeutic targets. Keeping in mind the whole scenario of current therapies, management of neonates suffering from neonatal asphyxia could rely on the combination of one or some of these treatments, together with therapeutic hypothermia. Resumen: La encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal como consecuencia de la falta de oxígeno en el cerebro del recién nacido aparece asociada a secuelas neurológicas severas como la parálisis cerebral, pudiendo incluso desencadenar la muerte del recién nacido asfíctico. Actualmente, la hipotermia es la única terapia empleada en las unidades de cuidados intensivos neonatales, gracias, principalmente, a su capacidad para disminuir la acumulación de aminoácidos excitatorios y a su efecto antioxidante, antiinflamatorio y antiapoptótico. Sin embargo, la hipotermia no presenta beneficio clínico significativo en aproximadamente la mitad de los casos, haciéndose necesario encontrar u optimizar una terapia eficaz que disminuya las secuelas neurológicas derivadas de la asfixia perinatal, mediante su aplicación en solitario o en combinación con la hipotermia.Dentro de estas terapias con potencial terapéutico demostrado destacan la melatonina, el alopurinol y la eritropoyetina, con ensayos clínicos en marcha, y otras como las células madre, la N-acetilcisteína o los gases nobles, con trabajos preclínicos publicados. La melatonina desarrolla un notable efecto antioxidante y antiinflamatorio, actuando como secuestrador de radicales libres y regulando diversos mediadores proinflamatorios. Por su parte, el alopurinol ejerce una potente función antioxidante mediante la inhibición de la enzima xantina oxidasa. La eritropoyetina, en cambio, tiene su principal diana terapéutica en la muerte celular y en la estimulación de la neurogénesis.Teniendo en consideración las diferentes dianas y estrategias terapéuticas, el futuro del tratamiento de la encefalopatía hipóxico-isquémica podría hallarse en la combinación de uno o varios de estos tratamientos junto con la hipotermia terapéutica.

Keywords

• Encefalopatía hipóxico-isquémica
• Asfixia
• Hipotermia
• Terapias neuroprotectoras
• Terapia combinada