MONITORAMENTO SÉRICO DE PIPERACILINA-MEROPENEM POR LC-MS/MS PARA AVALIAÇÃO DA EFETIVIDADE DO REGIME DE DOSE EMPÍRICA E A ESTRATÉGIA DE INFUSÃO ESTENDIDA EM PACIENTES SÉPTICOS QUEIMADOS ATRAVÉS DA ABORDAGEM FARMACOCINÉTICA-FARMACODINÂMICA

Abstract

Introdução: A quantificação confiável de Meropenem (MER) e Piperacilina (PIP) é recomendável para se atingir a Concentração Inibitória Mínima (CIM) para isolados das culturas, de forma a justificar a alteração de conduta clínica em pacientes sépticos queimados em terapia intensiva (UTI). Objetivo: Desenvolver e validar método para análise simultânea de MER e PIP por LC-MS/MS e aplicar na avaliação de efetividade antimicrobiana pela abordagem farmacocinética-farmacodinâmica (PK/PD). Método: Aprovação CAEE 07525118.3.0000.0068. Vinte e oito pacientes adultos grandes queimados de UTI foram incluídos. Na terapia do choque séptico utilizou-se infusão de 3 horas para Piperacilina-Tazobactana, 4,5 g q6h (G1:16 pacientes), ou para Meropenem, 1 g qh8h (G2:12 pacientes). Decorridas 48 horas do inicio da terapia, duas amostras de sangue foram coletadas (4 mL /cada) na 3ª h e 5ª h do início da infusão na fase precoce do choque séptico. A quantificação dos fármacos no soro foi realizada usando sistema de UHPLC-MS/MS triplo quadrupolo. Os estudos de validação foram realizados com base nas normas internacionais vigentes no país. A abordagem PK/PD foi realizada com base na dosagem sérica de cada antimicrobiano e na concentração inibitória mínima do patógeno isolado, para avaliar se o alvo terapêutico de 100%fdeltaT>CIM foi atingido, a partir da estimativa do índice preditivo (%fdeltaT>CIM) da eficácia. Resultados: Método bioanalítico mostrou-se linear na faixa de 1.0-250 µg/mL (r2 > 0.99) com Limite Mínimo de Detecção de 0.27 µg/mL (MER) e 0.024 µg/mL (PIP). Dados de precisão e exatidão foram satisfatórios em conformidade com normas internacionais. Evidenciou-se através da abordagem PK/PD, a cura clínica pela piperacilina nos pacientes G1/19 isolados sensíveis até CIM 16 mg/L. No G2, a cura clínica e microbiológica foi obtida pela erradicação dos 8 patógenos sensíveis até MIC 2 mg/L, bem como dois isolados de sensibilidade intermediária CIM 4 - 8 mg/L de P. aeruginosa e K. pneumoniae. Conclusão: O método desenvolvido e validado mostrou-se satisfatório com tempo de corrida de 5 minutos. Os antimicrobianos administrados através da infusão estendida evidenciaram cura clínica e microbiológica pela negativação das culturas de 29 isolados de Gram-negativos. A abordagem PK/PD é uma importante ferramenta que permite a alteração de conduta clínica em tempo real pela avaliação de efetividade da terapia, principalmente nos estágios iniciais de choque séptico.