MECHANISMS OF RESISTANCE TO ANTIPARASITIC DRUGS IN TRYPANOSOMA CRUZI. CORRELATIONS BETWEEN GENOTYPE AND RESISTANCE

Abstract

El benznidazol y el nifurtimux conpuestos nitroheterocilicos son los medicamentos aprobados para el tratamiento de las infecciones por Trypanosoma cruzi. Ambos son profármacos y no tienen importantes propiedades tripanocidas hasta su activación intraparasitaria. La enzima responsable es una nitroreductasa (TcNTR ), que inicia una cascada reductora que conduce a la generación de los metabolitos tóxicos que matan al parásito. Los procesos que actúan para regular a esta enzima conducen a la resis- tencia cruzada contra ambos fármacos. Estos incluyen la pérdida de uno de los cromosomas que contienen el gen TcNTR o mutaciones puntuales que inactivan la enzima. Los parásitos TcNTR heterocigotos son infecciosos, no muestran un fenotipo nocivo obvio y son hasta 5 veces más resistente a benznidazol y el nifurtimox. Sin embargo, la pérdida completa de la actividad TcNTR hace que T. cruzi no sea infeccioso, lo que sugiere que puede haber un límite para el nivel de resistencia por este mecanismo. En las poblaciones naturales de T. cruzi no se encontraron pruebas de que las amplias variaciones en la sensibilidad al benznidazol estén vinculadas a las mutaciones en TcNTR lo que, junto con la evidencia de que la resistencia a benznidazol y nifurtimox no siempre es conjunta, indica que existen otros mecanismos independientes de TcNTR. Los nuevos avances en tecnología ofrecen la oportunidad de explorar más a fondo esta cuestión.