Splenic clearance of rigid erythrocytes as an inherited mechanism for splenomegaly and natural resistance to malaria
Benoît Henry,
Geoffroy Volle,
Hilaire Akpovi,
Laure Gineau,
Camille Roussel,
Papa Alioune Ndour,
Félicien Tossou,
Felipe Suarez,
Friso Palstra,
Aurélie Fricot,
Charlotte Chambrion,
Julien Solinc,
Julie Nguyen,
Mathilde Garé,
Florentin Aussenac,
Charles-Henry Cottart,
Christine Keyser,
Rafiou Adamou,
Magali Tichit,
David Hardy,
Nadine Fievet,
Jérôme Clain,
André Garcia,
David Courtin,
Olivier Hermine,
Audrey Sabbagh,
Pierre Buffet
Affiliations
Benoît Henry
Université Paris Cité, Biologie Intégrée du Globule Rouge, UMR_S1134, BIGR, INSERM, Paris, France; Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; Institut National de la Transfusion Sanguine, Paris, France; Service des maladies infectieuses et tropicales, APHP, Hôpital Necker Enfants Malades, Centre d'Infectiologie Necker-Pasteur, Institut Imagine, Paris, France; Service des maladies infectieuses et tropicales, APHP. Université Paris Saclay, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France
Geoffroy Volle
Université Paris Cité, Biologie Intégrée du Globule Rouge, UMR_S1134, BIGR, INSERM, Paris, France; Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; Institut National de la Transfusion Sanguine, Paris, France
Hilaire Akpovi
CERPAGE (Centre d'Etude et de Recherche sur les Pathologies Associées à la Grossesse et à l'Enfance), Cotonou, Bénin
Laure Gineau
Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; Université Paris Cité, IRD, MERIT, Paris, France
Camille Roussel
Université Paris Cité, Biologie Intégrée du Globule Rouge, UMR_S1134, BIGR, INSERM, Paris, France; Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; Institut National de la Transfusion Sanguine, Paris, France
Papa Alioune Ndour
Université Paris Cité, Biologie Intégrée du Globule Rouge, UMR_S1134, BIGR, INSERM, Paris, France; Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; Institut National de la Transfusion Sanguine, Paris, France
Félicien Tossou
Centre Interfacultaire de Formation et de Recherche en Environnement pour le Développement Durable (CIFRED), Université d'Abomey-Calavi, Cotonou, Bénin; Ministère de la Santé, Cotonou, Bénin
Felipe Suarez
Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; Service d'hématologie adultes, APHP, Hôpital Necker Enfants Malades, Paris, France; Université Paris Cité, INSERM U1163, CNRS ERL 8654, Paris, France
Friso Palstra
Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; Université Paris Cité, IRD, MERIT, Paris, France
Aurélie Fricot
Université Paris Cité, Biologie Intégrée du Globule Rouge, UMR_S1134, BIGR, INSERM, Paris, France; Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; Institut National de la Transfusion Sanguine, Paris, France
Charlotte Chambrion
Université Paris Cité, Biologie Intégrée du Globule Rouge, UMR_S1134, BIGR, INSERM, Paris, France; Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; Institut National de la Transfusion Sanguine, Paris, France
Julien Solinc
Université Paris Cité, Biologie Intégrée du Globule Rouge, UMR_S1134, BIGR, INSERM, Paris, France; Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; Institut National de la Transfusion Sanguine, Paris, France
Julie Nguyen
Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; Université Paris Cité, IRD, MERIT, Paris, France
Mathilde Garé
CERPAGE (Centre d'Etude et de Recherche sur les Pathologies Associées à la Grossesse et à l'Enfance), Cotonou, Bénin; Université Paris Cité, IRD, MERIT, Paris, France
Florentin Aussenac
CERPAGE (Centre d'Etude et de Recherche sur les Pathologies Associées à la Grossesse et à l'Enfance), Cotonou, Bénin; Université Paris Cité, IRD, MERIT, Paris, France
Charles-Henry Cottart
Service de biochimie générale, APHP, Hôpital Necker Enfants Malades, Faculté de pharmacie, Paris, France
Christine Keyser
Université Paris Cité, CNRS, UMR 8045, Paris, France
Rafiou Adamou
CERPAGE (Centre d'Etude et de Recherche sur les Pathologies Associées à la Grossesse et à l'Enfance), Cotonou, Bénin
Magali Tichit
Institut Pasteur, Experimental Neuropathology Unit, Paris, France
David Hardy
Institut Pasteur, Experimental Neuropathology Unit, Paris, France
Nadine Fievet
Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; CERPAGE (Centre d'Etude et de Recherche sur les Pathologies Associées à la Grossesse et à l'Enfance), Cotonou, Bénin; Université Paris Cité, IRD, MERIT, Paris, France
Jérôme Clain
Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; Université Paris Cité, IRD, MERIT, Paris, France
André Garcia
Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; CERPAGE (Centre d'Etude et de Recherche sur les Pathologies Associées à la Grossesse et à l'Enfance), Cotonou, Bénin; Université Paris Cité, IRD, MERIT, Paris, France
David Courtin
Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; CERPAGE (Centre d'Etude et de Recherche sur les Pathologies Associées à la Grossesse et à l'Enfance), Cotonou, Bénin; Université Paris Cité, IRD, MERIT, Paris, France
Olivier Hermine
Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; Service d'hématologie adultes, APHP, Hôpital Necker Enfants Malades, Paris, France; Université Paris Cité, INSERM U1163, CNRS ERL 8654, Paris, France
Audrey Sabbagh
Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; Université Paris Cité, IRD, MERIT, Paris, France
Pierre Buffet
Université Paris Cité, Biologie Intégrée du Globule Rouge, UMR_S1134, BIGR, INSERM, Paris, France; Laboratoire d'Excellence Gr-Ex, Paris, France; Institut National de la Transfusion Sanguine, Paris, France; Institut Pasteur, Paris, France; Corresponding author at: Institut National de la Transfusion Sanguine, UMR_1134, 6, rue Alexandre Cabanel, 75015 Paris, France.
Summary: Background: In malaria-endemic areas, subjects from specific groups like Fulani have a peculiar protection against malaria, with high levels of IgM but also frequent anaemia and splenomegaly. The mechanisms underlying this phenotype remain elusive. Methods: In a cohort study set up in Benin, West Africa, after a careful evaluation of malaria-related phenotypes, we measured the deformability of circulating erythrocytes in genetically distinct groups (including Fulani) living in sympatry, using ektacytometry and microsphiltration, a mimic of how the spleen clears rigid erythrocytes. Heritability of erythrocytes deformability was calculated, followed by a genome-wide association study (GWAS) of the same phenotype. Findings: Compared to non-Fulani, Fulani displayed a higher deformability of circulating erythrocytes, pointing to an enhanced clearance of rigid erythrocytes by the spleen. This phenotype was observed in individuals displaying markers of Plasmodium falciparum infection. The heritability of this new trait was high, with a strong multigenic component. Five of the top 10 genes selected by a population structure-adjusted GWAS, expressed in the spleen, are potentially involved in splenic clearance of erythrocytes (CHERP, MB, PALLD, SPARC, PDE10A), through control of vascular tone, collagen synthesis and macrophage activity. Interpretation: In specific ethnic groups, genetically-controlled processes likely enhance the innate retention of infected and uninfected erythrocytes in the spleen, explaining splenomegaly, anaemia, cryptic intrasplenic parasite loads, hyper-IgM, and partial protection against malaria. Beyond malaria-related phenotypes, inherited splenic hyper-filtration of erythrocytes may impact the pathogenesis of other hematologic diseases. Funding: ANR, National Geographic Society, IMEA, IRD, and Région Ile-de-France.
