Molecular docking-based virtual screening, drug-likeness, and pharmacokinetic profiling of some anti-Salmonella typhimurium cephalosporin derivatives

Abstract

المخلص: أهداف البحث: أدت حالات المقاومة المتزايدة للعلاجات بالمضادات الحيوية الموجودة في السلمونيلة التيفية الفأرية إلى جعل البحث عن أدوية جديدة مرشحة أمرا ضروريا. استخدمت الدراسة الحالية تقنية الالتحام الجزيئي لفحص مجموعة من نظائر السيفالوسبورين المضادة للبكتيريا ضد البروتين المرتبط بالبنسلين للبكتيريا.هذه هي المرة الأولى التي يتم فيها فحص نظائر السيفالوسبورين مقابل البروتين المضاد للبنسلين، وهو بروتين أساسي لتخليق ببتيدوغليكان من السلمونيلة التيفية الفأرية. طرق البحث: تم استرجاع بعض مشتقات السيفالوسبورين من مستودع الأدوية. تم تحسين هياكل الجزيئات باستخدام الطريقة شبه التجريبية لبرنامج سبارتان ١٤ ومن ثم تم ربطها مع مواقع التفاعل النشطة لبروتين الربط بالبنسلين ١أ باستخدام برنامج أوتودوك فينا. تم اختيار أقوى الجزيئات المرتبطة كأكثر التركيبات الواعدة ومن ثم تم تقييم خصائص الامتصاص والتوزيع والأيض والطرد والسمية باستخدام خادم سويس أدمي عبر الإنترنت وبرنامج داتا ووريور للمعلومات الكيميائية. تم استخدام خادم كابسفلكس ٢.٠ لإجراء محاكاة الديناميكا الجزيئية على أكثر تركيب جزيئي-بروتين ثابت. النتائج: تم اختيار المركبات ٣ و ٢٣ و ٢٨ بقيم تقارب الربط تبلغ على التوالي -٩,٢ كيلوكالوري/مول و -٨,٧ كيلوكالوري/مول و -٨,٩ كيلوكالوري/مول كأكثر التركيبات الواعدة. ترتبط الجزيئات المرتبطة بمواقع التفاعل النشطة لبروتين الربط بالبنسلين ١أ عن طريق التفاعلات الهيدروفوبية والترابط الهيدروجيني والتفاعلات الكهروستاتيكية. علاوة على ذلك، أظهرت تحليلات الامتصاص والتوزيع والأيض والطرد والسمية للجزيئات المرتبطة أنها تتمتع بملفات دوائية جيدة وسمية مقبولة. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت دراسة الديناميكا الجزيئية أن أكثر الجزيئات نشاطا ترتبط بشكل ملائم وديناميكي ببروتين الهدف. الاستنتاجات: يمكن أن توفر نتائج هذا البحث منصة ممتازة نحوالاكتشاف والتصميم العقلاني للمضادات الحيوية الجديدة ضد السلمونيلة التيفية الفأرية. أيضا، يجب إجراء المزيد من الدراسات في الجسم الحي وفي المختبرعلى الأدوية المرشحة من أجل التحقق من نتائج هذا البحث. Abstract: Objective: The rising cases of resistance to existing antibiotic therapies in Salmonella typhimurium has made it necessary to search for novel drug candidates. The present study employed the molecular docking technique to screen a set of antibacterial cephalosporin analogues against penicillin-binding protein 1a (PBP1a) of the bacterium. This is the first study to screen cephalosporin analogues against PBP1a, a protein central to peptidoglycan synthesis in S. typhimurium. Methods: Some cephalosporin analogues were retrieved from a drug repository. The structures of the molecules were optimized using the semi-empirical method of Spartan 14 software and were subsequently docked against the active sites of PBP1a using AutoDock vina software. The most potent ligands were chosen as the most promising leads and subsequently subjected to absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity (ADMET) profiling using the SwissADME online server and DataWarrior chemoinformatics program. The CABSflex 2.0 server was used to carry out molecular dynamics (MD) simulation on the most stable ligand–protein complex. Results: Compounds 3, 23, and 28 with binding affinity (ΔG) values of −9.2, −8.7, and −8.9 kcal/mol, respectively, were selected as the most promising leads. The ligands bound to the active sites of PBP1a via hydrophobic bonds, hydrogen bonds, and electrostatic interactions. Furthermore, ADMET analyses of the ligands revealed that they exhibited sound pharmacokinetic and toxicity profiles. In addition, an MD study revealed that the most active ligand bound favorably and dynamically to the target protein. Conclusion: The findings of this research could provide an excellent platform for the discovery and rational design of novel antibiotics against S. typhimurium. Additional in vitro and in vivo studies should be carried out on the drug candidates to validate the findings of this study.

Keywords

• β-lactam
• Antibiotics
• Cephalosporin
• PBP1a
• Salmonella typhimurium