REV SEN (Sep 2022)
Prevalencia de rechazo de injerto mediado por anticuerpos en pacientes pediátricos con trasplante renal
Abstract
Introducción: El objetivo principal en el manejo de los pacientes receptores de trasplante renal, es mantener el estado de inmunosupresión adecuado para evitar la presentación de un rechazo inmunológico del injerto. El rechazo activo mediado por anticuerpos es una de las causas más frecuentes de disfunción del injerto en el periodo postrasplante temprano, además de representar una causa importante de disminución en su sobrevida, sin embargo, en México son escasos los reportes de la prevalencia de este evento, sobre todo en lo referente a la población pediátrica. Métodos: Estudio retrospectivo, transversal, descriptivo. Todos los niños con trasplante renal que hayan sido trasplantados en la UMAE Hospital de Pediatría CMNO. Se solicitó en el archivo médico el listado de pacientes con diagnóstico de “rechazo de injerto”, “rechazo humoral”, “rechazo agudo de injerto”, “rechazo agudo humoral” “rechazo mediado por anticuerpos” de Enero 2018 a Diciembre 2020, posteriormente, con el número de afiliación, se revisaron los expedientes electrónicos. En una hoja de captura se vaciaron los datos necesarios para la investigación, los cuales fueron analizados. Resultados: Se estudiaron 103 pacientes que recibieron un trasplante de riñón en un período de 3 años, de estos, 2 fueron excluidos, quedando 101 pacientes. De ellos, 15 pacientes presentaron rechazo agudo catalogado por biopsia de injerto renal, con 1 (6.6%) clasificado como rechazo celular, 3 (20%) clasificados como rechazo mixto y 11 (73.3%) catalogados como rechazo mediado por anticuerpos, representando un 10.9% de los pacientes trasplantados, de los cuales 8 (72.7%) recibieron trasplante de donador vivo relacionado y 3 (27.3%) lo recibieron de donador cadavérico. Se encontró una distribución equitativa por género, hubo un total de 6 (54.5%) pacientes del género masculino y 5 (45.4%) del género femenino. El rango de edad fue de 7 a 19 años, con una media de 13 años. Conclusión: La prevalencia de rechazo mediado por anticuerpos en pacientes pediátricos de la UMAE Hospital de Pediatría CMNO fue de 10.9%. Recibido: Agosto 01, 2022 Aceptado: Septiembre 30, 2022 Publicado: Septiembre 30, 2022 Editor: Dr. Franklin Mora Bravo. Introducción El rechazo mediado por anticuerpos es la mayor causa de disfunción y pérdida del injerto después del trasplante renal. Actuamente están descritos tres categorías de cambios de la función renal mediados por anticuerpo: Presencia del marcador C4d sin rechazo, rechazo agudo mediado por anticuerpos (RAMA) y rechazo crónico mediado por anticuerpos (RCMA) [1]. Para el diagnóstico de RAMA se requiere el diagnóstico de lesiones histológicas (glomerulitis, capilaritis peritubular, microangiopatía trombótica, necrosis tubular aguda, arteritis intimal), evidencia latente de interacción entre anticuerpos y endotelio (C4d peritubular, glomerulitis + capilaritis, activación endotelial) y la presencia de anticuerpos donante específico [2]. El RAMA se clasifica en 2 fenotipos : el rechazo precoz durante los primeros 3 mses posttrasplante y el recrhazo tradía que ocurre luego del primer año de trasplante, el primero ocurre en paciente con panel reactivo de anticuerpo positivos pretrasplante, usualmente C4D positivo y el segundo con anticuerpos anti HLA de novo usualmente C4D negativo, asociado a la falta de adherencia farmacológica con peor respuesta terapéutica [3]. El RCMA constituye una de las causas principales de pérdida de los injertos, y se asocia a mal pronóstico. La característica que permite el diagnóstico es el hallazgo histológico de la glomerulopatía del trasplante (GT) [4]. La GT se diagnostica en etapas avanzadas por microscopia óptica por la aparición de dobles contornos y expansión de la matriz mesangial. Los cambios preceden a cualquier manifestación clínica. En la microscopia electrónica se aprecia la multilaminación de la membrana basal capilar y/o engrosamiento y duplicación de la membrana basal glomerular. Desde el punto de vista clínico cursa en 2 etapas. Una etapa subclínica sin alteraciones en la función renal ni proteinuria, cuyo único hallazgo es la GT en las biopsias de protocolo y una segunda etapa clínica, caracterizada por disfunción crónica del injerto, con proteinuria e hipertensión arterial [5]. Los pacientes con rechazo crónico pueden asociar elementos de daño activo en la microcirculación mediada por anticuerpos, conocido como rechazo crónico activo, que se define por la presencia concomitante de: Evidencia histológica de daño tisular crónico como: GT, si no hay microangiopatía crónica; delaminación severa de la membrana basal de los capilares peritubulares (en la microscopia electrónica; fibrosis de la íntima arterial de inicio reciente, descartando otras causas; evidencia de interacción de anticuerpos (actual o reciente) dado por cualquiera de los siguientes: C4d en los capilares peritubulares, inflamación de la microcirculación moderada, marcadores moleculares (endothelial-associated transcripts), Evidencia de anticuerpos donantes específico (HLA y no HLA) [6, 7]. Aunque se ha referido una prevalencia baja de rechazo de injerto mediado por anticuerpos en pacientes no sensibilizados, ésta aumenta de forma muy importante en pacientes de alto riesgo, como pacientes previamente sensibilizados, en quienes puede alcanzar de un 10 a un 35% [6]. Esta cifra es alarmante, pues el rechazo de injerto mediado por anticuerpos es el principal factor de riesgo para pérdida del injerto renal en el primer año postrasplante, además de que todo rechazo mediado por anticuerpos no tratado culmina en la pérdida del injerto renal. En México existen escasos datos que aporten la prevalencia de este evento en la población pediátrica, por lo que el objetivo del presente estudio fue determinar la prevalencia de rechazo de injerto mediado por anticuerpos en pacientes pediátricos trasplantados de riñón en la UMAE Hospital de pediatría CMNO. Materiales y métodos Diseño del estudio El presente estudio es observacional, descriptivo, de tipo retrospectivo. Escenario El estudio se realizó en el departamento de nefrología en la Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social, Guadalajara, Jalisco-México, durante el periodo de 1ro de enero del 2017 al 30 de diciembre del 2020. Participantes Se incluyeron pacientes pediátricos con el diagnóstico de enfermedad renal crónica estadio 1-3-T que requirieron hospitalización por necesidad de tratamiento de rechazo agudo, catalogado como mediado por anticuerpos. Se excluyeron paciente con anticuerpos pre-formados. Se eliminaron casos con datos incompletos para el análisis, con historias clínicas incompletas o sin seguimiento posterior al ingreso. Variables Las variables fueron: edad, sexo, tipo de trasplante, tiempo transcurrido del trasplante, grupo sanguíneo, fuente de donación, HLA receptor-donador, inducción, esquema de inducción, esquema de inmunosupresión, biopsia del injerto, dosis acumulada de timoglobulina, identificación de anticuerpos HLA donante específico. Fuentes de datos/mediciones La fuente fue indirecta, se revisó el expediente electrónico institucional, el registro de los servicios de estadística, nefrología y la unidad de trasplantes. Sesgos Con el fin de evitar posibles sesgos de entrevistador, de información y de memoria, los datos fueron custodiados durante todo el tiempo por el investigador principal con una guía y registros aprobados en el protocolo de investigación. El sesgo de observación y selección fueron evitados con la aplicación de los criterios de selección de los participantes. Se consignaron todas las variables clínicas y paraclínicas del periodo ya comentado. Dos investigadores de manera independiente analizaron cada uno de los registros por duplicado y se consignaron las variables en la base de datos una vez verificada su concordancia. Tamaño del estudio La muestra fue no probabilística, tipo censo, en donde se incluyeron todos los casos posibles del período en estudio. Variables cuantitativas Se utilizó estadística descriptiva. Se expresaron los resultados en escala en medias y desviación estándar. Los datos categóricos como el sexo se presentan en proporciones. Análisis estadístico Se utiliza estadística no inferencial. Se calculó la prevalencia de RAMA con intervalo de confianza para una proporción. El paquete estadístico utilizado fue SPSS 25.0 (IBM Corp. Released 2017. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 25.0. Armonk, NY: IBM Corp.). Resultados Participantes Se estudiaron 103 pacientes que recibieron un trasplante de riñón en un período de 3 años, de estos, 2 fueron excluidos, uno por no contar con expediente clínico completo y el otro por tener anticuerpos preformados, quedando 101 pacientes que contaban con expedientes clínicos completos. Características basales de la población de estudio De los 101 pacientes trasplantados, 60 (59.4%) corresponden al sexo masculino y 41 (40.6%) corresponden al sexo mujer. La edad media de los pacientes al momento del trasplante fue 12 años. En la mayoría de los trasplantes se realizaron de injertos provenientes de donador vivo 80 (79.2%), y 21 (20.7%) pertenecían a donante cadavérico. Durante el periodo revisado, se encontró un total de 15 pacientes que presentaron rechazo agudo catalogado por biopsia de injerto renal (histopatología), con 1 (6.7%) clasificado como rechazo celular, 3 (20%) clasificados como rechazo mixto y 11 (73.3%) catalogados como rechazo mediado por anticuerpos. Rechazo mediado por anticuerpos Los 11 pacientes con rechazo mediado por anticuerpos representan un 10.9% de los pacientes trasplantados, de los cuales 8 (72.7%) recibieron trasplante de donador vivo relacionado y 3 (27.3%) lo recibieron de donador cadavérico. Del total de pacientes catalogados con rechazo mediado por anticuerpos, se encontró una distribución equitativa por género, ya que hubo un total de 6 (54.5%) pacientes del género masculino y 5 (45.4%) del género femenino. El rango de edad fue de 7 a 19 años, con una media de 13 años y una moda de 14 años de edad. En la figura 1, se presenta la distribución por edad de la población de pacientes con rechazo. Tomando en cuenta el tiempo transcurrido de la fecha del trasplante a la fecha de la presentación del rechazo, el período de tiempo más corto fue de un mes y el más largo fue de 23 meses, con un promedio de tiempo de presentación de 11 meses, como se muestra en la figura 2. Análisis secundarios La variable compatibilidad se definió como una variable dicotómica: < 3 antígenos y ≥3 antígenos. De los 11 pacientes que presentaron rechazo mediado por anticuerpos, sólo fue posible obtener los datos de compatibilidad de 8 de ellos, los cuales fueron en su totalidad trasplantes de donador vivo, los 8 pacientes compartían más de 3 antígenos. Descrito con más detalle, uno de ellos compartía dos haplotipos, cinco de ellos compartían un haplotipo y dos de ellos compartían únicamente antígenos de la clase II. No contamos con los HLA de los 3 pacientes cuyo trasplante fue de donador cadavérico. La inducción recibida durante el trasplante renal se realizó con Basiliximab en 10 casos (90.9%) y 1 (9%) con Timoglobulina. El único paciente que recibió inducción con Timoglobulina presentó rechazo a los 23 meses del trasplante renal. En cuanto al esquema de inmunosupresión de mantenimiento que recibían los pacientes al momento de la presentación del rechazo, la totalidad de ellos tenía triple esquema, teniendo corticosteroide (Prednisona) en común, sin embargo existieron variaciones en el uso de antimetabolitos e inhibidores de calcineurina como se presenta en el Gráfico 8. Se encontraron 6 pacientes en el grupo de Prednisona + Tacrolimus + MMF, 4 pacientes en el grupo de Prednisona + CsA + MMF y solo un paciente tenía Azatioprina como antimetabolito. El periodo de tiempo transcurrido del trasplante a la presentación del rechazo en el grupo de Prednisona + CsA+ MMF fue de 1 a 23 meses, en el grupo de Prednisona + Tacrolimus + MMF fue de 1 a 22 meses y en el paciente con Prednisona + Tacrolimus + Azatioprina fue de 16 meses. No existió diferencia significativa en el tiempo de presentación del rechazo (p= 0.66) al comparar los grupos de Prednisona + CsA+ MMF y Prednisona + Tacrolimus + MMF. Del total de los pacientes, 6 tenían mal apego a tratamiento confirmado por cuidadores y los pacientes mismos, sin embargo, incluso entre estos pacientes, el tiempo transcurrido del trasplante al rechazo fue muy variable, encontrando periodos tan cortos como 6 meses hasta períodos de 23 meses. Entre estos pacientes, se encuentra el que recibió inducción con Timoglobulina. De estos pacientes, 10 (90.9%) fueron tratado con plasmaféresis, en cantidad de 5 sesiones con inmunoglobulina endovenosa a dosis de 2g/kg/dosis, además del uso de anticuerpo monoclonal anti CD20 (Rituximab) al haber completado las 5 sesiones de plasmaféresis, uno de los 11 pacientes recibió Timoglobulina además del tratamiento mencionado. El paciente restante fue dado de alta por edad antes de poder recibir tratamiento. Discusión Para la realización de este estudio se estudiaron de forma retrospectiva los expedientes de pacientes que habían tenido diagnóstico de disfunción de injerto, rechazo agudo o rechazo de injerto. La prevalencia de rechazo de injerto mediada por anticuerpos encontrada en este estudio fue de 10.9%, lo que correlaciona con la prevalencia en adultos encontrada en estudios en Europa y Latinoamérica, como los realizados por Lorent [8] y Borroto Diaz [9], donde se reportó en 16.2% y 11.23% respectivamente. En México no encontramos reportes de este evento en edad pediátrica. El tiempo transcurrido desde la fecha del trasplante renal hasta la presentación del rechazo fue muy variable, ocurriendo desde 1 hasta 23 meses después. La inducción recibida en los pacientes trasplantado fue con un mayor porcentaje a base de Basiliximab, sin embargo, aunque no se cuenta con una muestra representativa de pacientes con inducción a base de Timoglobulina, si se observa que en estos pacientes el tiempo de presentación de rechazo fue mayor y la incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia fue significativamente más alta en el grupo que recibió inducción con Basiliximab. Aunque otros estudios no se reportado diferencias significativas en la supervivencia del injerto en los dos grupos de estudio [10]. En cuanto a la inmunosupresión de mantenimiento recibida al momento de la presentación del rechazo no se observaron diferencias al comparar los grupos (PDN+ Tacrolimus + MMF vs PDN + CsA + MMF) (P=0.66), sin embargo, el no apego al tratamiento de mantenimiento fue una variable importante en la presentación de rechazo; la no adherencia es un factor de riesgo significativo e independiente para la pérdida del injerto; por ello consideramos que la vigilancia del paciente pediátrico, sobre todo el adolescente, debe ser extremadamente estrecha por el alto riesgo de no apego, y en toda la población pediátrica trasplantada, esta vigilancia debe ser estricta con el objetivo de mantener sus niveles de inmunosupresión dentro de parámetros recomendados y con ello evitar la presentación de rechazo mediado por anticuerpos. Estos pacientes recibieron tratamiento en varias líneas, tanto plasmaféresis como Rituximab y utilización de gamaglobulina endovenosa; se plantea a futuro la realización de estudios posteriores los cuales pudiesen demostrar la eficacia de algunas de estas medidas. Se pretendió conocer la compatibilidad de los antígenos HLA, ya que en investigaciones anteriores, se ha evaluado y concluido que la compatibilidad HLA influye sobre la supervivencia del injerto y la mortalidad en el trasplante renal, por ejemplo, un estudio observacional y encontró que la incompatibilidad HLA en general se asoció significativamente con mayor riesgo de falla del injerto, incluso mayor mortalidad [11]. Un sesgo muy importante en este estudio es la falta de conocimiento de la compatibilidad en los antígenos HLA en los tres pacientes que presentaron rechazo mediado por anticuerpos, que habían recibido su injerto de donante cadavérico. Sin embargo, cabe mencionar que muchos de los órganos procurados de donante cadavérico provienen de otros estados y el envío de muestras para la realización de estudios así como el tiempo necesario para tener los resultados disponibles dificulta la realización de los mismos, por lo que estos pacientes deben de ser considerado como de alto riesgo independientemente de la edad y deberán ser inducidos a base de Timoglobulina. Los 8 pacientes restantes, recibieron su injerto de donador vivo y todos compartían más de 3 antígenos. Se decidió no excluir a los pacientes de donador cadavérico para contar con este grupo de pacientes y dar a conocer la evolución de los mismos, además de que, de haberlos eliminado, se habría reportado una menor prevalencia. Conclusiones De los 101 pacientes trasplantados, 60 (59.4%) corresponden al género masculino y 41 (40.5%) corresponden al género femenino. La prevalencia de rechazo mediado por anticuerpos fue de 10.9%. Del total de pacientes catalogados con rechazo mediado por anticuerpos, 6 (54.5%) pacientes del género masculino y 5 (45.4%) del género femenino. En los pacientes catalogados con rechazo mediado por anticuerpos, el rango de edad fue de 7 a 19 años, con una media de 13 años y una moda de 14 años de edad. El tiempo transcurrido de la fecha del trasplante a la fecha de la presentación del rechazo fue desde 1 hasta 23 meses. El tiempo de presentación del rechazo en pacientes de donante cadavérico, en quienes se desconoce la compatibilidad HLA, fue muy variable, abarcando desde 8 hasta 22 meses. No existió diferencia estadísticamente significativa al comparar el esquema de inducción recibido y la presencia de rechazo. El tiempo de presentación más largo fue en dos pacientes, que habían recibido Basiliximab y Timoglulina cada uno. No existió diferencia estadísticamente significativa en el tiempo de presentación del rechazo al comparar los distintos esquemas de inmunosupresión de mantenimiento recibidos. Sin embargo, se observó poca adherencia al tratamiento como variable interviniente. Abreviaturas ABMR: Rechazo mediado por anticuerpos (Antibodies mediated rejection) ADCC: Citotoxicidad dependiente de anticuerpos CAM: Complejo de ataque de membrana CD: Célula dendrítica. CDC: Citotoxicidad dependiente de complemento CMH: Complejo Mayor de Histocompatibilidad. CMNO: Centro Médico Nacional de Occidente. CPA: Célula presentadora de antígeno. CXCL: Ligando de quimiocina (Chemokine Ligand) DC: Donador cadavérico. DSA: Anticuerpos Donante Específicos (Donor Specific Antibodies). DVR: Donador vivo relacionado. ERC: Enfermedad renal crónica ERO: Especies reactivas de oxígeno. FDA: Administración de fármacos y alimentos (Food and drug administration). GT: Glomerulopatía del trasplante HLA: Antígeno Leucocitario Humano (Human Leucocitary Antigen) ICAM: Molécula de adhesión intercelular (Intercellular Adhesion Molecule 1) IFN: Interferón Ig: Inmunoglobulina IKK: Cinasa inhibidora del factor Kappa B (I Kappa B Kinase) IMSS: Instituto Mexicano del Seguro Social. LRA: Lesión renal aguda MAPK: Proteincinasa activada por mitógeno (mitogen-activated protein kinase) MMP: Metalopeptidasa de la matriz (Matrix Metallopeptidase) NLRs: Receptores tipo NOD (NOD like receptors). PMAD: Productos moleculares asociados a daño. PRA: Panel reactivo de anticuerpos rATG: Globulina antitimocito de conejo (rATG) RRP: receptores de reconocimiento de patrones TLRs: Receptores tipo Toll (Toll like receptors). TNF: Factor de necrosis tumoral (Tumoral necrosis factor) TRIF: Interferón-B inductor de adaptadores que contienen dominios de Tirosina UMAE: Unidad Médica de Alta Especialidad. VCAM-1: Molécula de adhesión celular vascular (vascular cell adhesion molecule 1) VEGF: Factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endotelial grown factor). Información suplementaria Materiales suplementarios no han sido declarados. Agradecimientos No aplica. Contribuciones de los autores Mónica Verenice Cámara Carrillo: Conceptualización, Curación de datos, Análisis formal, Adquisición de fondos, Investigación, Metodología, Administración de proyecto, Recursos, Software, Escritura – borrador original. Santa Ramírez Godinez: Conceptualización, Supervisión, Validación, Visualización, Redacción: revisión y edición. Juan Carlos Barrera de León: Metodología, validación, supervisión, redacción: Revisión y edición. Todos los autores leyeron y aprobaron la versión final del manuscrito. Financiamiento Los autores proveyeron los gastos de la investigación. Disponibilidad de datos o materiales Los conjuntos de datos generados y analizados durante el estudio actual no están disponibles públicamente debido a la confidencialidad de los participantes, pero están disponibles a través del autor correspondiente a pedido académico razonable. Declaraciones Aprobación del comité de ética y consentimiento para participar Este estudio fue aprobado por el comité de ética en investigación de la Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital de Pediatría CMNO, aprobación número R-2021-1302-077. Consentimiento para publicación No aplica cuando no se publican imágenes o fotografías del examen físico o radiografías/tomografías/resonancias de pacientes. Conflictos de interés Los autores reportan no tener conflictos de interés. Referencias • Loupy A, Lefaucheur C. Antibody-Mediated Rejection of Solid-Organ Allografts. N Engl J Med. 2018 Sep 20;379(12):1150-1160. DOI: 10.1056/NEJMra1802677. PMID: 30231232. • Zorn E, See SB. 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