COMPLEXIDADE CARIOTÍPICA E STATUS MUTACIONAL DO TP53 SE ASSOCIAM A PROGNÓSTICO EM NEOPLASIAS MIELOIDES COM CROMOSSOMOS EM ANEL

Abstract

Objetivos: Cromossomos em anel (RC) são moléculas circulares de DNA geradas após um dano com consequente reparo, sendo raramente descritos em Neoplasias mieloides (NM). O intuito deste trabalho foi avaliar o significado prognóstico dos RC em NM e verificar sua correlação com alterações no gene TP53. Material e métodos: Estudo retrospectivo envolvendo amostras de medula óssea de pacientes com NM (≥ 18 anos), entre elas: Síndrome Mielodisplásica (SMD), Leucemia Mieloide Aguda (LMA), Neoplasia Mieloproliferativa (NMP) e Leucemia Aguda Bifenotípica (LAB), que possuíam cariótipo com RC, entre 2017-2022 em laboratório de citogenética de rotina. Complexidade cariotípica foi definida como a presença de 3 ou mais anormalidades citogenéticas, sendo muito complexo 5 ou mais anormalidades. Foi analisada a alteração cariotípica do cromossomo 17p. Deleção e mutação no gene TP53 foram analisadas por técnica de FISH (sonda TP53 - MetaSystems) e NGS, respectivamente. TP53 multi-hit foi definido por VAF > 40% ou duas mutações com VAF > 10% ou presença de deleção e mutação VAF > 10%. Análises estatísticas foram realizadas com uso dos softwares IBM-SPSS/Microsoft-Excel de acordo com dados coletados em REDCap. A sobrevida global foi calculada a partir da data do exame citogenético até o último seguimento ou óbito, com utilização da curva de Kaplan Meier e comparações realizadas por teste de log-rank ou regressão de Cox bivariada. Estudo aprovado pelo comitê de ética institucional, com submissão de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Resultados: Entre os 12.935 cariótipos, somente 38 (0,29%) dos cariótipos oncohematológicos apresentaram RC, sendo analisados 21 indivíduos que preenchiam critérios de inclusão. Mediana de idade de 69 anos (53-89), 14 (67%) homens, LMA e SMD em 9 (43%) casos cada. Mediana de anormalidades cariotípicas de 9 (1-28). Complexidade cariotípica (3 ou +), alteração 17p, deleção TP53, mutação TP53 e TP53 multi-hit esteve presente em (81%; 17/21), (38,1%; 8/21), (19%; 4/21), (78%; 14/18) e (61%; 11/18) dos casos, respectivamente. RC identificáveis derivativos dos cromossomos 6 e 7 foram os mais encontrados. A mediana de sobrevida global foi de 3,2 meses. Mutações multi-hit em TP53 (HR 10,63; IC95% 2,25-50,31; p = 0,001) e o número de anormalidades ao cariótipo (HR 1,06; IC95% 1,00-1,11; p = 0,043) se associaram significativamente a maiores taxas de mortalidade, sendo que pacientes com KT muito complexo (66,7%) apresentaram risco de óbito 5,53 vezes maior (IC95% 1,12-27,28) em relação a cariótipos não complexos. Discussão: A incidência de RC foi baixa em NM, se associou a alta taxa de cariótipo complexo e mutações em TP53, fatores associados a prognóstico bastante reservado. Conclusão: Nosso estudo contribui com a hipótese de que os cromossomos em anel são uma alteração secundária no desenvolvimento das neoplasias mieloides, surgindo devido à instabilidade genética gerada pelo cariótipo complexo e não estando envolvidos de forma causal com a patologia.