Antitumor effectiveness and mechanism of action of Ru(II)/amino acid/diphosphine complexes in the peritoneal carcinomatosis progression
Francyelli Mello-Andrade,
Wanderson Lucas da Costa,
Wanessa Carvalho Pires,
Flávia de Castro Pereira,
Clever Gomes Cardoso,
Ruy de Souza Lino-Junior,
Vicente Raul Chavarria Irusta,
Cristiene Costa Carneiro,
Paulo Roberto de Melo-Reis,
Carlos Henrique Castro,
Marcio Aurélio Pinheiro Almeida,
Alzir Azevedo Batista,
Elisângela de Paula Silveira-Lacerda
Affiliations
Francyelli Mello-Andrade
Laboratório de Genética Molecular e Citogenética, Departamento de Genética, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, Brazil
Wanderson Lucas da Costa
Laboratório de Genética Molecular e Citogenética, Departamento de Genética, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, Brazil
Wanessa Carvalho Pires
Laboratório de Genética Molecular e Citogenética, Departamento de Genética, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, Brazil
Flávia de Castro Pereira
Laboratório de Genética Molecular e Citogenética, Departamento de Genética, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, Brazil
Clever Gomes Cardoso
Departamento de Morfologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, Brazil
Ruy de Souza Lino-Junior
Laboratório de Patologia Geral, Departamento de Microbiologia, Imunologia, Parasitologia e Patologia, Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, Brazil
Vicente Raul Chavarria Irusta
Laboratório de Patologia Clínica, Hospital Araújo Jorge, Goiânia, Brazil
Cristiene Costa Carneiro
Laboratório de Radiobiologia de Microrganismos e Mutagênese, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, Brazil
Paulo Roberto de Melo-Reis
Laboratório de Estudos Experimentais em Biotecnologia, Departamento de Biomedicina, Pontifícia Universidade Católica de Goiás, Goiânia, Brazil
Carlos Henrique Castro
Laboratório de Fisiologia Autonômica e Cardíaca, Departamento de Fisiologia e Farmacologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, Brazil
Marcio Aurélio Pinheiro Almeida
Centro Tecnológico, Coordenação de Ciência e Tecnologia, Universidade Federal do Maranhão, São Luís, Brazil
Alzir Azevedo Batista
Departamento de Química, Universidade Federal de São Carlos, São Paulo, Brazil
Elisângela de Paula Silveira-Lacerda
Laboratório de Genética Molecular e Citogenética, Departamento de Genética, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, Brazil
Peritoneal carcinomatosis is considered as a potentially lethal clinical condition, and the therapeutic options are limited. The antitumor effectiveness of the [Ru( l -Met)(bipy)(dppb)]PF 6 (1) and the [Ru( l -Trp)(bipy)(dppb)]PF 6 (2) complexes were evaluated in the peritoneal carcinomatosis model, Ehrlich ascites carcinoma–bearing Swiss mice. This is the first study that evaluated the effect of Ru(II)/amino acid complexes for antitumor activity in vivo. Complexes 1 and 2 (2 and 6 mg kg −1 ) showed tumor growth inhibition ranging from moderate to high. The mean survival time of animal groups treated with complexes 1 and 2 was higher than in the negative and vehicle control groups. The induction of Ehrlich ascites carcinoma in mice led to alterations in hematological and biochemical parameters, and not the treatment with complexes 1 and 2 . The treatment of Ehrlich ascites carcinoma–bearing mice with complexes 1 and 2 increased the number of Annexin V positive cells and cleaved caspase-3 levels and induced changes in the cell morphology and in the cell cycle phases by induction of sub-G1 and G0/G1 cell cycle arrest. In addition, these complexes reduce angiogenesis induced by Ehrlich ascites carcinoma cells in chick embryo chorioallantoic membrane model. The treatment with the LAT1 inhibitor decreased the sensitivity of the Ehrlich ascites carcinoma cells to complexes 1 and 2 in vitro—which suggests that the LAT1 could be related to the mechanism of action of amino acid/ruthenium(II) complexes, consequently decreasing the glucose uptake. Therefore, these complexes could be used to reduce tumor growth and increase mean survival time with less toxicity than cisplatin. Besides, these complexes induce apoptosis by combination of different mechanism of action.
