The protective effect of gamma aminobutyric acid B receptor activation on sympathetic nerve remodeling via the regulation of M2 macrophage polarization after myocardial infarction

Abstract

Introduction & objectives: Acute myocardial infarction (AMI) in coronary heart disease is a leading cause of sudden death primarily due to malignant ventricular arrhythmias (VAs). Inflammatory cell infiltration and inflammation-induced overactivation of sympathetic nerves are the major cause of VAs in AMI pathophysiological processes. Type 2 macrophages play an anti-inflammatory role in AMI. Targeting macrophages may be a therapeutic strategy to prevent VAs post AMI. We found that gamma aminobutyric acid (GABA) promotes macrophages polarized to M2 and hypothesized that GABA might exert anti-inflammatory effects by promoting type 2 macrophage polarization in AMI. We aim to characterized GABAB receptor distribution, function, and mechanisms in M2 macrophage polarization and explored the functional aspect of GABAB receptor activation in sympathetic remodeling. Results: Gamma aminobutyric acid B receptors were expressed on macrophage surface both in vitro and in vivo. GABAB receptor agonist baclofen, GABA promoted macrophage switch to M2. While GABAB receptor antagonist CGP52432 blocked a baclofen induced switch to M2 polarization. GABA and baclofen increased M2 macrophage percentage and CGP52432 blocked this process in vivo. Also, IL-10 and TGF-β1 released by M2 were increased in both AMI and baclofen/AMI group; Serum NE levels were decreased by baclofen. All the above effects were reversed by CGP52432 treatment. Baclofen decreased TH and GAP-43 staining while CGP52432 enhanced their expression post AMI indicating GABAB receptor activation inhibited sympathetic nerve sprouting and activity by reducing NE release. Conclusions: Gamma aminobutyric acid B receptor activation promoted M2 polarization and protested AMI heart by regulating sympathetic nerve remodeling. Resumo: Introdução e objetivos: O enfarte agudo do miocárdio (EAM) é uma importante causa de morte súbita, sobretudo por arritmias ventriculares (AV) malignas. A infiltração por células inflamatórias e a hiperativade simpática induzida pela inflamação são uma das principais causas de AV no EAM, no qual os macrófagos do tipo 2 podem desempenhar um papel anti-inflamatório. Os macrófagos podem, pois, ser o alvo de estratégias terapêuticas para prevenir as AV após EAM. Assim, este estudo pretende avaliar se o ácido gama-aminobutírico (GABA) poderá ter um papel anti-inflamatório ao promover a polarização dos macrófagos do tipo 2 no EAM. Método: Caracterizamos a distribuição, função e os mecanismos dos recetores GABAB na polarização de macrófagos M2 e avaliamos o impacto funcional da ativação dos recetores GABAB na remodelagem simpática. Resultados: Os recetores GABAB são expressos na superfície dos macrófagos, tanto in vitro como in vivo. O agonista do recetor GABAB baclofeno e o GABA promoveram a mudança dos macrófagos para M2, enquanto o antagonista do recetor GABAB, CGP52432, bloqueou a mudança induzida pelo baclofeno para M2. O GABA e o baclofeno aumentaram a percentagem de macrófagos M2 e o CGP52432 bloqueou este processo in vivo. Além disso, os níveis de IL-10 e de TGF-β1, libertados pelo M2, aumentaram tanto no grupo EAM como no grupo baclofeno/EAM. A redução dos níveis séricos de NE pelo baclofeno demonstrou uma redução da atividade simpática. Todos os efeitos acima referidos foram revertidos pelo tratamento com CGP52432. O baclofeno diminuiu a expressão de TH e de GAP-43, enquanto o CGP52432 aumentou a sua expressão após o EAM, indicou que a ativação do recetor GABAB inibiu a atividade dos nervos simpáticos e reduz a libertação de NE. Conclusão: A ativação do recetor GABAB promoveu a polarização de M2 e revelou efeitos protetores no EAM ao regular a remodelagem simpática.

Keywords

• GABA
• Recetor GABAB
• Enfarte agudo do miocárdio
• Remodelagem do sistema simpático
• Macrófagos