Genes (Oct 2018)
Copy Number Variants Account for a Tiny Fraction of Undiagnosed Myopathic Patients
- Teresa Giugliano,
- Marco Savarese,
- Arcomaria Garofalo,
- Esther Picillo,
- Chiara Fiorillo,
- Adele D’Amico,
- Lorenzo Maggi,
- Lucia Ruggiero,
- Liliana Vercelli,
- Francesca Magri,
- Fabiana Fattori,
- Annalaura Torella,
- Manuela Ergoli,
- Anna Rubegni,
- Marina Fanin,
- Olimpia Musumeci,
- Jan De Bleecker,
- Lorenzo Peverelli,
- Maurizio Moggio,
- Eugenio Mercuri,
- Antonio Toscano,
- Marina Mora,
- Lucio Santoro,
- Tiziana Mongini,
- Enrico Bertini,
- Claudio Bruno,
- Carlo Minetti,
- Giacomo Pietro Comi,
- Filippo Maria Santorelli,
- Corrado Angelini,
- Luisa Politano,
- Giulio Piluso,
- Vincenzo Nigro
Affiliations
- Teresa Giugliano
- Dipartimento di Medicina di Precisione, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, 80138 Napoli, Italy
- Marco Savarese
- Dipartimento di Medicina di Precisione, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, 80138 Napoli, Italy
- Arcomaria Garofalo
- Dipartimento di Medicina di Precisione, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, 80138 Napoli, Italy
- Esther Picillo
- Cardiomiologia e Genetica Medica, Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, 80138 Napoli, Italy
- Chiara Fiorillo
- U.O.C. Neurologia Pediatrica e Malattie Muscolari, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, 16147 Genova, Italy
- Adele D’Amico
- Unit of Neuromuscular and Neurodegenerative Disorders, Laboratory of Molecular Medicine, “Bambino Gesù” Children’s Hospital, IRCCS, 00146 Roma, Italy
- Lorenzo Maggi
- Neuromuscular Diseases and Neuroimmunology Unit, Istituto Besta, 20133 Milano, Italy
- Lucia Ruggiero
- Dipartimento di Neuroscienze e Scienze Riproduttive ed Odontostomatologiche, Università degli Studi di Napoli “Federico II”, 80131 Napoli, Italy
- Liliana Vercelli
- S.S. Malattie Neuromuscolari, Università degli Studi di Torino, 10124 Torino, Italy
- Francesca Magri
- Centro Dino Ferrari, Dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei Trapianti, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, 20122 Milano, Italy
- Fabiana Fattori
- Unit of Neuromuscular and Neurodegenerative Disorders, Laboratory of Molecular Medicine, “Bambino Gesù” Children’s Hospital, IRCCS, 00146 Roma, Italy
- Annalaura Torella
- Dipartimento di Medicina di Precisione, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, 80138 Napoli, Italy
- Manuela Ergoli
- Cardiomiologia e Genetica Medica, Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, 80138 Napoli, Italy
- Anna Rubegni
- Medicina Molecolare, IRCCS Fondazione Stella Maris, 56128 Pisa, Italy
- Marina Fanin
- Fondazione Hospital S.Camillo IRCCS, 30126 Venezia, Italy
- Olimpia Musumeci
- Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Messina, 98122 Messina, Italy
- Jan De Bleecker
- Department of Neurology, Ghent University Hospital, 9000 Ghent, Belgium
- Lorenzo Peverelli
- Neuromuscular and Rare Disease Unit, Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, 20122 Milano, Italy
- Maurizio Moggio
- Neuromuscular and Rare Disease Unit, Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, 20122 Milano, Italy
- Eugenio Mercuri
- Istituto di Neurologia, Università Cattolica del Sacro Cuore, Fondazione Policlinico Universitario “A. Gemelli”, 00168 Roma, Italy
- Antonio Toscano
- Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Messina, 98122 Messina, Italy
- Marina Mora
- Neuromuscular Diseases and Neuroimmunology Unit, Istituto Besta, 20133 Milano, Italy
- Lucio Santoro
- Dipartimento di Neuroscienze e Scienze Riproduttive ed Odontostomatologiche, Università degli Studi di Napoli “Federico II”, 80131 Napoli, Italy
- Tiziana Mongini
- S.S. Malattie Neuromuscolari, Università degli Studi di Torino, 10124 Torino, Italy
- Enrico Bertini
- Unit of Neuromuscular and Neurodegenerative Disorders, Laboratory of Molecular Medicine, “Bambino Gesù” Children’s Hospital, IRCCS, 00146 Roma, Italy
- Claudio Bruno
- U.O.C. Neurologia Pediatrica e Malattie Muscolari, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, 16147 Genova, Italy
- Carlo Minetti
- U.O.C. Neurologia Pediatrica e Malattie Muscolari, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, 16147 Genova, Italy
- Giacomo Pietro Comi
- Centro Dino Ferrari, Dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei Trapianti, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, 20122 Milano, Italy
- Filippo Maria Santorelli
- Medicina Molecolare, IRCCS Fondazione Stella Maris, 56128 Pisa, Italy
- Corrado Angelini
- Fondazione Hospital S.Camillo IRCCS, 30126 Venezia, Italy
- Luisa Politano
- Cardiomiologia e Genetica Medica, Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, 80138 Napoli, Italy
- Giulio Piluso
- Dipartimento di Medicina di Precisione, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, 80138 Napoli, Italy
- Vincenzo Nigro
- Dipartimento di Medicina di Precisione, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, 80138 Napoli, Italy
- DOI
- https://doi.org/10.3390/genes9110524
- Journal volume & issue
-
Vol. 9,
no. 11
p. 524
Abstract
Next-generation sequencing (NGS) technologies have led to an increase in the diagnosis of heterogeneous genetic conditions. However, over 50% of patients with a genetically inherited disease are still without a diagnosis. In these cases, different hypotheses are usually postulated, including variants in novel genes or elusive mutations. Although the impact of copy number variants (CNVs) in neuromuscular disorders has been largely ignored to date, missed CNVs are predicted to have a major role in disease causation as some very large genes, such as the dystrophin gene, have prone-to-deletion regions. Since muscle tissues express several large disease genes, the presence of elusive CNVs needs to be comprehensively assessed following an accurate and systematic approach. In this multicenter cohort study, we analyzed 234 undiagnosed myopathy patients using a custom array comparative genomic hybridization (CGH) that covers all muscle disease genes at high resolution. Twenty-two patients (9.4%) showed non-polymorphic CNVs. In 12 patients (5.1%), the identified CNVs were considered responsible for the observed phenotype. An additional ten patients (4.3%) presented candidate CNVs not yet proven to be causative. Our study indicates that deletions and duplications may account for 5⁻9% of genetically unsolved patients. This strongly suggests that other mechanisms of disease are yet to be discovered.
Keywords
- copy number variants
- skeletal muscle disorders
- next-generation sequencing
- variants of uncertain significance