Исследование иммунологической эффективности и безопасности кандидатной вакцины для профилактики геморрагической лихорадки Ласса

Abstract

Геморрагическая лихорадка Ласса – острое инфекционное заболевание человека с высокой летальностью и пандемическим потенциалом. Болезнь эндемична для стран Западной Африки, где повсеместно распространен основной резервуар вируса Ласса – мыши Mastomis natalensis. Геморрагическая лихорадка Ласса ежегодно уносит жизни тысяч людей. На сегодняшний день в мире нет одобренных средств для специфической терапии или профилактики заболевания. Целью данной работы было конструирование, изучение иммунобиологических свойств и доклинической безопасности кандидатной вакцины для профилактики геморрагической лихорадки Ласса на основе рекомбинантных аденовирусных векторов. В ходе работы использовались стандартные генно-инженерные, молекулярно-биологические, вирусологические методы и методы работы с лабораторными животными. В результате работы была сконструирована и охарактеризована комбинированная векторная кандидатная вакцина для профилактики геморрагической лихорадки Ласса – ГамЛассаВак. Вакцина представлена двумя компонентами для гетерологичной иммунизации в режиме прайм-буст на основе рекомбинантных репликативно-дефектных аденовирусных векторов. Первый компонент вакцины – рекомбинантный аденовирус человека 26 серотипа, второй компонент – аденовирус человека 5 серотипа. Оба рекомбинантных вектора несут кодон-оптимизированную последовательность гликопротеина вируса Ласса. В GMP-условиях произведены и проанализированы две экспериментальные серии кандидатной вакцины. Приведены результаты исследований экспериментальных серий на соответствие требованиям, предъявляемым к вирусным векторным вакцинам. В доклинических исследованиях на мышах показана индукция антиген-специфических IgG при введении компонентов вакцины индивидуально и в режиме прайм-буст, а также динамика развития гуморального иммунного ответа на 42, 77, 119 и 147 дни после вакцинации. При этом, несмотря на 100% сероконверсию, вируснейтрализующие антитела не были обнаружены ни в одном из образцов, полученных от иммунизированных мышей. В исследовании биораспределения показано, что через 24 часа после внутримышечного введения компонентов кандидатной вакцины ДНК аденовирусных векторов детектируется только в месте инъекции и региональных лимфатических узлах. В результате доклинических исследований безопасности (острая токсичность, хроническая токсичность, иммунотоксичность, аллергизирующие свойства, репродуктивная токсичность) не выявлено противопоказаний для получения разрешения на клинические исследования кандидатной вакцины. В совокупности результаты демонстрируют, что кандидатная вакцина для профилактики геморрагической лихорадки Ласса на основе рекомбинантных аденовирусных векторов 26 и 5 серотипов является перспективным препаратом для специфической иммунопрофилактики.

Keywords

• геморрагическая лихорадка ласса, вакцина, рекомбинантный аденовирусный вектор, аденовирус человека, иммуногенность, безопасность