ESTUDOS EM ANDAMENTO FASE IB E IIA: CROSSWALK-A E CROSSWALK-C, RANDOMIZADOS E CONTROLADOS POR PLACEBO - CROVALIMABE NO TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE EPISÓDIOS VASO-OCLUSIVOS NA DOENÇA FALCIFORME

Abstract

Introdução: Na doença falciforme (DF), uma mutação pontual no gene da beta-globina resulta na produção de hemoglobina S (HbS), que pode polimerizar-se após desoxigenação. A polimerização distorce a membrana dos glóbulos vermelhos e gera eritrócitos falciformes, contribuindo para oclusões microvasculares que podem manifestar-se através de crises vaso-oclusivas agudas e dolorosas (CVOs). Para pacientes (pts) com DF 70% das visitas às emergências e 90% das hospitalizações estão relacionadas a CVOs. Apesar de tratamentos existentes para prevenção de CVO, morbidade e mortalidade permanecem consideráveis; o tratamento da CVO aguda é limitado a cuidados de suporte. Dados não clínicos relacionam a desregulação do complemento na fisiopatologia da DF, incluindo vasco-oclusão, hemólise, inflamação, trombogenicidade, ativação endotelial e lesões de órgãos. Crovalimabe (Crova) é um anticorpo monoclonal anti complemento C5 que permite adm SC de baixo volume após dose IV inicial. Descrevemos 2 estudos randomizados, controlados por placebo avaliando Crova em pts com DF: CROSSWALK-a (fase 1b; NCT04912869) e CROSSWALK-c (fase 2a; NCT05075824) com centros abertos atualmente no Brasil. Objetivos: CROSSWALK-a avalia segurança de Crova no manejo de CVOs agudas não-complicadas. CROSSWALK-c avalia eficácia e segurança de Crova como terapia adjuvante na prevenção de CVOs. Métodos: Pts 12-55 anos, pesando ≥40 kg, diagnosticados com DF (HbSS homozigótica ou talassemia heterozigótica HbS/β0), vacinados contra N. meningitidis, H. influenzae tipo B e S. pneumoniae são elegíveis. Terapias concomitantes para DF são permitidas. CROSSWALK-a: Pts com CVO aguda não complicada necessitando hospitalização e opióides parenterais, histórico de ≤10 CVOs nos 12 meses pré-randomização. Pts elegíveis serão randomizados 2:1 para dose única IV peso-dependente de Crova ou placebo, monitorados na hospitalização e durante observação por 84 dias, seguido de acompanhamento de segurança por 322 dias (10,5 meses). O objetivo princial do CROSSWALK-a é avaliar a segurança até Dia 84, incluindo: Incidência e gravidade de eventos adversos, Incidência e gravidade de reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade, Alterações em sinais vitais e resultados de exames laboratoriais específicos. Serão avaliados também eficácia, farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD), imunogenicidade e biomarcador exploratório. CROSSWALK-c: São elegíveis Pts com 2-10 CVOs nos 12 meses pré-randomização e serão randomizados 1:1 para receber doses diferenciadas, peso-dependentes de Crova ou placebo, consistindo em doses iniciais (IV: Dia 1; SC: Dia 2 e semanalmente nas Semanas 2-4) e doses mensais de manutenção SC nas Semanas 5-49 em 48 semanas de tratamento. O objetivo principal do CROSSWALK-c é avaliar eficácia de Crova vs placebo até 48 semanas, com base na Taxa anual de CVOs manejadas em ambientes hospitalares. Principais objetivos secundários de eficácia são: Taxas anuais de CVOs domiciliares, síndrome torácica aguda, dias de hospitalização para manejo de CVOs, Fadiga relatada por pacientes adultos. Parâmetros de segurança, farmacocinética, farmacodinâmica, imunogenicidade e biomarcador exploratório também serão avaliados. Resultados iniciais serão publicados após o readout do estudo.