Acta Neuropathologica Communications (Oct 2018)
Modulation of astrocyte reactivity improves functional deficits in mouse models of Alzheimer’s disease
- Kelly Ceyzériat,
- Lucile Ben Haim,
- Audrey Denizot,
- Dylan Pommier,
- Marco Matos,
- Océane Guillemaud,
- Marie-Ange Palomares,
- Laurene Abjean,
- Fanny Petit,
- Pauline Gipchtein,
- Marie-Claude Gaillard,
- Martine Guillermier,
- Sueva Bernier,
- Mylène Gaudin,
- Gwenaëlle Aurégan,
- Charlène Joséphine,
- Nathalie Déchamps,
- Julien Veran,
- Valentin Langlais,
- Karine Cambon,
- Alexis P Bemelmans,
- Jan Baijer,
- Gilles Bonvento,
- Marc Dhenain,
- Jean-François Deleuze,
- Stéphane H R Oliet,
- Emmanuel Brouillet,
- Philippe Hantraye,
- Maria-Angeles Carrillo-de Sauvage,
- Robert Olaso,
- Aude Panatier,
- Carole Escartin
Affiliations
- Kelly Ceyzériat
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Lucile Ben Haim
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Audrey Denizot
- Neurocentre Magendie, INSERM U1215
- Dylan Pommier
- Neurocentre Magendie, INSERM U1215
- Marco Matos
- Neurocentre Magendie, INSERM U1215
- Océane Guillemaud
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Marie-Ange Palomares
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH)
- Laurene Abjean
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Fanny Petit
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Pauline Gipchtein
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Marie-Claude Gaillard
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Martine Guillermier
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Sueva Bernier
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Mylène Gaudin
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Gwenaëlle Aurégan
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Charlène Joséphine
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Nathalie Déchamps
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire
- Julien Veran
- Neurocentre Magendie, INSERM U1215
- Valentin Langlais
- Neurocentre Magendie, INSERM U1215
- Karine Cambon
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Alexis P Bemelmans
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Jan Baijer
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire
- Gilles Bonvento
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Marc Dhenain
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Jean-François Deleuze
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH)
- Stéphane H R Oliet
- Neurocentre Magendie, INSERM U1215
- Emmanuel Brouillet
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Philippe Hantraye
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Maria-Angeles Carrillo-de Sauvage
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- Robert Olaso
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob, Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH)
- Aude Panatier
- Neurocentre Magendie, INSERM U1215
- Carole Escartin
- Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Département de la Recherche Fondamentale, Institut de Biologie François Jacob
- DOI
- https://doi.org/10.1186/s40478-018-0606-1
- Journal volume & issue
-
Vol. 6,
no. 1
pp. 1 – 23
Abstract
Abstract Astrocyte reactivity and neuroinflammation are hallmarks of CNS pathological conditions such as Alzheimer’s disease. However, the specific role of reactive astrocytes is still debated. This controversy may stem from the fact that most strategies used to modulate astrocyte reactivity and explore its contribution to disease outcomes have only limited specificity. Moreover, reactive astrocytes are now emerging as heterogeneous cells and all types of astrocyte reactivity may not be controlled efficiently by such strategies. Here, we used cell type-specific approaches in vivo and identified the JAK2-STAT3 pathway, as necessary and sufficient for the induction and maintenance of astrocyte reactivity. Modulation of this cascade by viral gene transfer in mouse astrocytes efficiently controlled several morphological and molecular features of reactivity. Inhibition of this pathway in mouse models of Alzheimer’s disease improved three key pathological hallmarks by reducing amyloid deposition, improving spatial learning and restoring synaptic deficits. In conclusion, the JAK2-STAT3 cascade operates as a master regulator of astrocyte reactivity in vivo. Its inhibition offers new therapeutic opportunities for Alzheimer’s disease.
Keywords
- Reactive astrocytes
- Alzheimer’s disease
- JAK2-STAT3 pathway
- Signaling cascades
- Viral vectors
- Neuroinflammation
