List of genetic termsBox 2 Molecular genetic techniques in congenital heart disease (CHD) diagnosticUncovering the Genetic Basis of Congenital Heart Disease: Recent Advancements and Implications for Clinical Management

Abstract

Congenital heart disease (CHD) is the most prevalent hereditary disorder, affecting approximately 1% of all live births. A reduction in morbidity and mortality has been achieved with advancements in surgical intervention, yet challenges in managing complications, extracardiac abnormalities, and comorbidities still exist. To address these, a more comprehensive understanding of the genetic basis underlying CHD is required to establish how certain variants are associated with the clinical outcomes. This will enable clinicians to provide personalized treatments by predicting the risk and prognosis, which might improve the therapeutic results and the patient’s quality of life. We review how advancements in genome sequencing are changing our understanding of the genetic basis of CHD, discuss experimental approaches to determine the significance of novel variants, and identify barriers to use this knowledge in the clinics. Next-generation sequencing technologies are unravelling the role of oligogenic inheritance, epigenetic modification, genetic mosaicism, and noncoding variants in controlling the expression of candidate CHD-associated genes. However, clinical risk prediction based on these factors remains challenging. Therefore, studies involving human-induced pluripotent stem cells and single-cell sequencing help create preclinical frameworks for determining the significance of novel genetic variants. Clinicians should be aware of the benefits and implications of the responsible use of genomics. To facilitate and accelerate the clinical integration of these novel technologies, clinicians should actively engage in the latest scientific and technical developments to provide better, more personalized management plans for patients. Résumé: La cardiopathie congénitale (CC) est l’affection héréditaire la plus commune, soit environ 1 naissance vivante sur 100. Grâce aux progrès réalisés en chirurgie cardiaque, il a été possible de réduire la morbidité et la mortalité associées à la CC, mais les complications, les anomalies extracardiaques et les affections concomitantes demeurent préoccupantes. Dans ce contexte, il est nécessaire de mieux comprendre les fondements génétiques de la CC pour déterminer les variants qui sont à l’origine des complications cliniques. Les cliniciens pourront ainsi proposer des traitements personnalisés en tenant compte du risque et du pronostic dans l’espoir d’améliorer les résultats thérapeutiques et la qualité de vie des patients. Nous revenons ici sur les avancées réalisées dans le séquençage du génome et sur la façon dont elles ont changé notre compréhension des fondements génétiques de la CC. Nous décrivons les techniques expérimentales utilisées pour mettre au jour de nouveaux variants d’intérêt et présentons les obstacles qui empêchent d’utiliser ces connaissances en clinique. Les techniques de séquençage de nouvelle génération permettent de lever le voile sur le rôle de la transmission oligogénique, de la modification épigénétique, de la mosaïque génétique et des variants non codants dans la régulation de l’expression des gènes candidats associés à la CC. La prédiction du risque clinique en fonction de ces facteurs demeure toutefois hasardeuse. Les études sur les cellules souches pluripotentes induites et le séquençage unicellulaire aident à établir le cadre préclinique nécessaire pour déterminer l’importance des nouveaux variants génétiques. Les cliniciens doivent être conscients des bienfaits et de la portée que peut avoir la génomique lorsqu’elle est utilisée de façon responsable. Pour faciliter et accélérer l’intégration clinique de ces nouvelles technologies, les cliniciens doivent s’intéresser de près aux derniers développements scientifiques et techniques s’ils veulent un jour proposer à leurs patients un plan de traitement plus pertinent et plus personnalisé.