Familial juvenile hyperuricemic nephropathy: Revisiting the SLC8A1 gene, in a family with a novel terminal gross deletion in the UMOD gene

Abstract

Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease (ADTKD) comprises a heterogeneous group of rare hereditary kidney diseases characterized by family history of progressive chronic kidney disease (CKD) with bland urine sediment, absence of significant proteinuria and normal or small-sized kidneys. Current diagnostic criteria require identification of a pathogenic variant in one of five genes – UMOD, MUC1, REN, HNF1β, SEC61A1. The most prevalent form of ADTKD is uromodulin-associated kidney disease (ADTKD-UMOD).Genetic study of a Portuguese family diagnosed with familial juvenile hyperuricemic nephropathy (FJHN), one of the nosological entities in the spectrum of ADTKD, revealed a previously unreported large deletion in UMOD encompassing the entire terminal exon, which strictly cosegregated with CKD and hyperuricemia/gout, establishing the primary diagnosis of ADTKD-UMOD; as well as an ultra-rare nonsense SLC8A1 variant cosegregating with the UMOD deletion in patients that consistently exhibited an earlier onset of clinical manifestations.Since the terminal exon of UMOD does not encode for any of the critical structural domains or amino acid residues of mature uromodulin, the molecular mechanisms underlying the pathogenicity of its deletion are unclear and require further research.The association of the SLC8A1 locus with FJHN was first indicated by the results of a genome-wide linkage analysis in several multiplex families, but those data have not been subsequently confirmed. Our findings in this family revive that hypothesis. Resumen: La enfermedad renal tubulointersticial autosómica dominante (ADTKD) comprende un grupo heterogéneo de enfermedades renales hereditarias raras caracterizadas por historia familiar de enfermedad renal crónica (ERC) progresiva con sedimento urinario blando, ausencia de proteinuria significativa y riñones normales o de tamaño pequeño. Los criterios de diagnóstico actuales requieren la identificación de una variante patogénica en uno de cinco genes: UMOD, MUC1, REN, HNF1β, SEC61A1. La forma más frecuente de ADTKD es la enfermedad renal asociada a uromodulina (ADTKD-UMOD).El estudio genético de una familia portuguesa diagnosticada con nefropatía hiperuricémica juvenil familiar (FJHN), una de las entidades nosológicas en el espectro de ADTKD, reveló una deleción extensa en el gen UMOD abarcando todo el exón terminal, no reportada anteriormente, que cosegregaba estrictamente con ERC e hiperuricemia/gota, permitiendo establecer el diagnóstico de ADTKD-UMOD; así como una variante sin sentido, ultra rara, en el gen SLC8A1 que cosegregaba en pacientes que consistentemente exhibieron un inicio más temprano de la manifestaciones clínicas.Dado que el exón terminal de UMOD no codifica ninguno de los dominios estructurales críticos o de los aminoácidos de la uromodulina madura, los mecanismos moleculares subyacentes a la patogenicidad de su eliminación no están claros, requiriendo más investigación.La asociación del locus SLC8A1 con la FJHN fue indicada por primera vez por los resultados de un genoma en varias familias multiplexadas, pero esos datos no se han confirmado posteriormente. Nuestros hallazgos en esta familia reavivan esa hipótesis.

Keywords

• Enfermedad renal tubulointersticial autosómica dominante
• Nefropatía hiperuricémica juvenil familiar
• Enfermedad renal crónica
• Hiperuricemia
• Uromodulina
• UMOD