Кінетика (in vivo) вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів із лікарського засобу під умовною назвою АМО-золь

Abstract

Вступ. Фармакокінетика відіграє значну роль у фармації. Дослідження залежності швидкості реакції від різних факторів дає можливість інтенсифікувати технологічні процеси виготовлення лікарських засобів (ЛЗ). Фармакокінетичні дослідження, пов’язані з вивченням швидкості всмоктування і виведення ЛЗ із організму, дозволяють інтерпретувати механізми їх фізіологічної дії. Кінетичний процес розпочинається з вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів із фармацевтичної системи (аерозоль), далі – всмоктування та дифундування активних речовин до поверхні всмоктування – ранової поверхні. Сам процес абсорбції також є дифузійним і залежить від багатьох чинників: кількості, властивостей та фізичного стану активної речовини, загального складу та властивостей аерозолю, а також технологічних чинників і фізіологічного стану поверхні всмоктування (перша стадія ранового процесу). Мета: проведення фармакокінетичних досліджень методом in vivo щодо ізолювання та виявлення бензокаїну та мірамістину в крові щурів з використанням однокамерної фармакокінетичної моделі. Матеріали та методи. При проведенні експериментальних досліджень матеріалами слугували активні фармацевтичні інгредієнти – офлоксацин, бензокаїн, мірамістин, а також допоміжні речовини – натрій-карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, пропіленгліколь, гліцерин, поліетиленоксид-400, спирт етиловий, кислота лимонна моногідрат, хладон-134а. Методами in vitro встановлювали порядок кінетичної реакції для вибору моделі визначення фармакокінетичних параметрів методом in vivo. Фармакокінетичні параметри ЛЗ АМО-золь досліджували у крові білих щурів лінії Вістар після його одноразового нанесення на модельну рану. Ізолювання активних фармацевтичних інгредієнтів (бензокаїн, мірамістин) проводили за допомогою хромато-масспектрометра Agilent 6850/5973N виробництва Agilent Technologies, колонка кварцева капілярна НР-5MS 0.25 мм х 30 м. Температура: інжектора – 250 0С, інтерфейса масспектрометру (Transfer line) – 280 0С, джерела іонів – 230 0С, квадруполя – 150 0С. Режим іонізації – електронний удар, енергія електронів – 70 еВ, напруга електропомножувача – на 106 В більше ніж при Autotune. Діапазон сканування 40 – 550 а.о.м. Режим програмування температури термостата: 90 0С – 2 хв. потім підйом до 300 0С зі швидкістю – 20 0С/хв, та витримування при цій температурі 10 хв. Швидкість газу носію (гелію) – 1,0 мл/хв. Режим вводу проби – 2мкл без поділу потоку. Результати. З метою проведення фармакокінетичних досліджень методом in vivo щодо ізолювання та виявлення бензокаїну та мірамістину в крові щурів використо однокамерну фармакокінетичну модель. Розраховані значення констант ke и kа, показали, що аплікаційне нанесення ЛЗ на тканини піддослідних щурів являє приклад фліп-флоп феномену, так як константа швидкості елімінації більше (0,022 1/хв) константи швидкості їх всмоктування (0,007 1/хв), та змінює своє положення по відношенню до моменту часу tmax, що відповідає рівності параметрів швидкостей елімінації і всмоктування. Визначено, що при введенні ЛЗ, що містять 12,5 мкг/г бензокаїну і 1,25 мкг/г мірамістину, максимальна концентрація у крові (0,052 мкг/мл) спостерігається для бензокаїну через 30 хв і 0,072 мкг/мл через 240 хв для мірамістину. Розрахований кліренс, який для бензокаїну складає 0,00011 мл/(хв‧г), а для мірамістину 0,000112 мл/(хв . г) відповідно. В клінічних умовах кліренс служить для розрахунку дози, необхідної для підтримки рівноважної концентрації ЛЗ у крові, тобто підтримуючої дози. Визначений об’єм розподілу, який слугує для розрахунку навантажувальної дози препарату, що необхідно для досягнення його потрібної концентрації в крові. Для даної моделі об’єм розподілу ЛЗ в організмі і для бензокаїну, і для мірамістину складає 0,005 мл/г відповідно. Завершальним етапом досліджень in vivo з використанням однокамерної фармакокінетичної моделі стало визначення періоду напіввиведення. За один період із організму виводиться 50 % ЛЗ, за два – 75 %, за три – 90 %. Так, період напіввиведення бензокаїну на швидкості елімінації складає 30,904 хв, а на швидкості всмоктування – 98,18 хв. Період напіввиведення мірамістину на швидкості елімінації складає 30,942 хв, а на швидкості всмоктування – 92,821 хв. Отже, в фармакокінетичних дослідженнях вище перераховані параметри використовуються для оцінки змін концентрації ЛЗ у часі в специфічній камері, де виявляється бажана терапевтична дія препарату. Висновки. Методом in vivo з використанням однокамерної фармакокінетичної моделі проведені дослідження щодо ізолювання та виявлення бензокаїну та мірамістину в крові щурів. Доведено, що розроблені ЛЗ виявляють переважно місцеву дію, оскільки в даному моменті потік вивільнення активних речовин із аерозолю більше потоку проникнення через природні біологічні бар’єри організму. Проведена якісна оцінка фармакокінетичного процесу зі встановленням 15-и фармакокінетичних параметрів.

Keywords

• лікарський засіб, кінетичний процес, фармакокінетична модель, аерозоль, офлоксацин, мірамістин, бензокаїн.