Ligand based-design of potential schistosomiasis inhibitors through QSAR, homology modeling, molecular dynamics, pharmacokinetics, and DFT studies

Abstract

الملخص: أهداف البحث: داء البلهارسيات هو مرض استوائي مهمل وسبب رئيسي للوفيات في المناطق المتضررة. في الوقت الحاضر، لا يوجد لقاح عملي لمكافحة داء البلهارسيات، مما يضع الاعتماد الكبير على الاستخدام الواسع النطاق لعقار البرازيكوانتيل. يثير الاستخدام الشامل لعقار برازيكوانتيل مخاوف بشأن ظهور المقاومة للأدوية. ونتيجة لذلك، هناك حاجة إلى أهداف علاجية جديدة ومركبات محتملة لمكافحة داء البلهارسيات. طريقة البحث: تم تحسين أربعة وعشرين مشتقا قويا من البرازيكوانتيل من خلال نظرية الكثافة الوظيفية عند مستوى ''ب3ليب/6-31ج''. تم إنشاء نماذج العلاقة الكمية بين الهيكل والنشاط، وتم التحقق من صحتها إحصائيا وتم اختيار المرشح الرئيسي بهدف تطوير المزيد من الخيارات العلاجية مع تحسين الفعالية تجاه داء البلهارسيات. تم تقييم الطاقات البيولوجية وطاقة الارتباط للمركبات المصممة. كما تم إجراء دراسات الديناميكية الجزيئية والتشابه الدوائي والامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإفراز والسمية والكثافة الوظيفية على المركبات المصممة حديثا. النتائج: تم إنشاء خمسة نماذج لعلاقة الهيكل بالنشاط الكمي، من بينها تفوق النموذج 1 بمعلمات التحقق المفضلة، وتم اختياره لتحديد مرشح رئيسي. المعلمات الإحصائية الأخرى للنموذج المختار كانت تتراوح قيم عامل تضخم التباين من 1.242 إلى 1.678 ومعامل التخليط البالغ 0.747. تم تصميم خمسة مركبات جديدة أظهرت أنشطة متوقعة محسنة (تتراوح من 5.081 إلى 7.022)، متجاوزة كلا من الرصاص والبرازيكوانتيل المتوقع البالغ 5.545 .يكشف تحليل محاكاة الديناميكيات الجزيئية عن تقارب الارتباط العالي للمركبات المقترحة تجاه المستقبل المستهدف. تظهر تقييمات الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإفراز والسمية والتشابه مع الأدوية الالتزام بمعايير ليبينسكي، مما يشير إلى السلامة الدوائية والفموية. كما يشير تحليل نظرية الكثافة الوظيفية إلى مقاومة التغير الإلكتروني أثناء التفاعلات الكيميائية. الاستنتاجات: تظهر المركبات المقترحة خصائص الأدوية المحتملة، مما يشير إلى مدى ملاءمتها لمزيد من البحث لتعزيز خيارات علاج داء البلهارسيات. Abstract: Objectives: Schistosomiasis, a neglected tropical disease, is a leading cause of mortality in affected geographic areas. Currently, because no vaccine for schistosomiasis is available, control measures rely on widespread administration of the drug praziquantel (PZQ). The mass administration of PZQ has prompted concerns regarding the emergence of drug resistance. Therefore, new therapeutic targets and potential compounds are necessary to combat schistosomiasis. Methods: Twenty-four potent derivatives of PZQ were optimized via density functional theory (DFT) at the B3LYP/6-31G∗ level. Quantitative structureactivity relationship (QSAR) models were generated and statistically validated, and a lead candidate was selected to develop therapeutic options with improved efficacy against schistosomiasis. The biological and binding energies of the designed compounds were evaluated. In addition, molecular dynamics; drug-likeness; absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity (ADMET); and DFT studies were performed on the newly designed compounds. Results: Five QSAR models were generated, among which model 1 had favorable validation parameters (R2train: 0.957, R2adj: 0.941, LOF: 0.101, Q2cv: 0.906, and R2test: 0.783) and was chosen to identify a lead candidate. Other statistical parameters for the chosen model included variance inflation factor values ranging from 1.242 to 1.678, and a Y-scrambling coefficient (cRp2) of 0.747. Five new compounds were designed with improved predicted activity (ranging from 5.081 to 7.022) surpassing those of both the lead compound and PZQ (predicted pEC50 of 5.545). Molecular dynamics simulation revealed high binding affinity of the proposed compounds toward the target receptor. ADMET and drug-likeness assessments indicated adherence to Lipinski's rule of five criteria, thereby suggesting pharmacological and oral safety. In addition, DFT analysis indicated resistance to electronic alteration during chemical reactions. Conclusion: The proposed compounds exhibited potential drug characteristics, thus indicating their suitability for further investigation to enhance schistosomiasis treatment options.

Keywords

• Glutathione S-transferase
• Ligand based drug design
• Molecular docking simulations
• Schistosoma mansoni
• Schistosomiasis