Amiodarone, Verapamil, or Diltiazem Use With Direct Oral Anticoagulants and the Risk of Hemorrhage in Older Adults

Abstract

Background: Routinely used cardiac medications, based on pharmacokinetics, are hypothesized to increase drug levels of direct oral anticoagulants (DOACs), with the potential to increase the risk of hemorrhage. We set out to compare the risk for hemorrhage following initiation of amiodarone, verapamil, or diltiazem (moderate cytochrome P450 3A4 and/or P-glycoprotein activity) vs metoprolol or amlodipine (weak or no activity), among older adults prescribed DOACs. Methods: We conducted a population-based, retrospective cohort study of all adults (aged ≥ 66 years) on a DOAC (dabigatran, apixaban, rivaroxaban; n = 295,038) who were newly prescribed amiodarone (n = 4872), verapamil (n = 1284), or diltiazem (n = 14,638), compared with metoprolol or amlodipine, from Ontario, Canada (2009-2016). The outcome was hospital admission or emergency room visit with a major hemorrhage (upper or lower gastrointestinal tract, intracranial), examined using weighted models. Results: A total of 1737 hemorrhage events occurred (amiodarone, 80 [1.6%] vs metoprolol 503 [2.3%]; verapamil, 32 [2.5%] vs amlodipine, 406 [1.6%]; diltiazem, 312 [2.1%] vs amlodipine, 404 [1.5%]). The weighted risk of major hemorrhage was not elevated with amiodarone, verapamil, or diltiazem initiation in DOAC users, compared to metoprolol or amlodipine, during the full follow-up period (hazard ratio [HR; 95% confidence interval]: amiodarone HR 0.77 [0.61-0.97]; verapamil HR 1.32 [0.88-1.98]; diltiazem HR 0.99 [0.85-1.15]). This finding was consistent with a broader definition of bleeding, adjusting for kidney function, by DOAC type or dosage. Conclusions: Hemorrhage risk with amiodarone, verapamil, and diltiazem was similar to that with comparators, among DOAC users aged > 66 years. Résumé: Contexte: Les médicaments cardiaques couramment utilisés, selon la pharmacocinétique, devraient théoriquement augmenter les taux d’anticoagulants oraux directs (AOD), ce qui s'accompagne d'un risque accru d’hémorragie. Nous avons entrepris de comparer le risque d’hémorragie après l’instauration de l’amiodarone, du vérapamil ou du diltiazem (activité modérée du cytochrome P450 3A4 ou de la P-glycoprotéine) par rapport au métoprolol ou à l’amlodipine (activité faible ou nulle), chez des personnes âgées à qui l’on avait prescrit des AOD. Méthodologie: Nous avons mené une étude de cohortes rétrospective en population auprès de tous les adultes (âgés de 66 ans et plus) prenant un AOD (dabigatran, apixaban, rivaroxaban; n = 295 038) à qui l’on venait de prescrire de l’amiodarone (n = 4872), du vérapamil (n = 1284) ou du diltiazem (n = 14 638), comparativement au métoprolol ou à l’amlodipine, en Ontario, au Canada (2009-2016). Le critère d’évaluation était une admission à l’hôpital ou une consultation à l’urgence pour une hémorragie grave (voie gastro-intestinale supérieure ou inférieure, intracrânienne), examiné à l’aide de mo-dèles pondérés. Résultats: Au total, 1 737 événements hémorragiques sont survenus (amiodarone, 80 [1,6 %] contre métoprolol, 503 [2,3 %]; vérapamil, 32 [2,5 %] contre amlodipine, 406 [1,6 %]; diltiazem, 312 [2,1 %] contre amlodipine, 404 [1,5 %]). Le risque pondéré d’hémorragie grave ne s’est pas accru avec l’instauration de l’amiodarone, du vérapamil ou du diltiazem chez les utilisateurs d’AOD, comparativement au métoprolol ou à l’amlodipine, pendant toute la période de suivi (rapport des risques instantanés [RRI; intervalle de confiance à 95 %] : amiodarone : RRI 0,77 [0,61-0,97]; vérapamil : RRI 1,32 [0,88-1,98]; diltiazem : RRI 0,99 [0,85-1,15]). Ce résultat concorde avec une définition plus large du saignement, après ajustement pour la fonction rénale, par type ou posologie d’AOD. Conclusions: Le risque d’hémorragie associé à l’amiodarone, au vérapamil et au diltiazem était semblable à celui des médicaments de comparaison chez les utilisateurs d’AOD âgés de plus de 66 ans.