VNtyper enables accurate alignment-free genotyping of MUC1 coding VNTR using short-read sequencing data in autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease
Hassan Saei,
Vincent Morinière,
Laurence Heidet,
Olivier Gribouval,
Said Lebbah,
Frederic Tores,
Manon Mautret-Godefroy,
Bertrand Knebelmann,
Stéphane Burtey,
Vincent Vuiblet,
Corinne Antignac,
Patrick Nitschké,
Guillaume Dorval
Affiliations
Hassan Saei
Laboratoire des Maladies Rénales Héréditaires, Inserm UMR 1163, Institut Imagine, Université Paris Cité, Paris, France
Vincent Morinière
Service de Médecine Génomique des Maladies Rares, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance publique, Hôpitaux de Paris (AP-HP), Paris, France
Laurence Heidet
Laboratoire des Maladies Rénales Héréditaires, Inserm UMR 1163, Institut Imagine, Université Paris Cité, Paris, France; Service de Néphrologie Pédiatrique, Centre de Référence MARHEA, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance publique, Hôpitaux de Paris (AP-HP), Paris, France
Olivier Gribouval
Laboratoire des Maladies Rénales Héréditaires, Inserm UMR 1163, Institut Imagine, Université Paris Cité, Paris, France
Said Lebbah
Département de Santé Publique, Unité de Recherche Clinique, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Assistance publique, Hôpitaux de Paris (AP-HP), Paris, France
Frederic Tores
Plateforme Bio-informatique, Inserm UMR 1163, Institut Imagine, Université Paris Cité, Paris, France
Manon Mautret-Godefroy
Service de Médecine Génomique des Maladies Rares, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance publique, Hôpitaux de Paris (AP-HP), Paris, France
Bertrand Knebelmann
Service de Néphrologie, Centre de Référence MARHEA, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance publique, Hôpitaux de Paris (AP-HP), Paris, France
Stéphane Burtey
Inserm, C2VN, INRAE, C2VN, Aix-Marseille Université, Marseille, France; Centre de Néphrologie et Transplantation Rénale, AP-HM Hôpital de la Conception, Marseille, France
Vincent Vuiblet
Service de Néphrologie, CHU de Reims, Reims, France; Service de Pathologie, CHU De Reims, Reims, France; Institut d'Intelligence Artificielle en Santé, Université de Reims Champagne-Ardenne et CHU de Reims, Reims, France
Corinne Antignac
Laboratoire des Maladies Rénales Héréditaires, Inserm UMR 1163, Institut Imagine, Université Paris Cité, Paris, France; Service de Médecine Génomique des Maladies Rares, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance publique, Hôpitaux de Paris (AP-HP), Paris, France
Patrick Nitschké
Plateforme Bio-informatique, Inserm UMR 1163, Institut Imagine, Université Paris Cité, Paris, France
Guillaume Dorval
Laboratoire des Maladies Rénales Héréditaires, Inserm UMR 1163, Institut Imagine, Université Paris Cité, Paris, France; Service de Médecine Génomique des Maladies Rares, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance publique, Hôpitaux de Paris (AP-HP), Paris, France; Corresponding author
Summary: The human genome comprises approximately 3% of tandem repeats with variable length (VNTR), a few of which have been linked to human rare diseases. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease—MUC1 (ADTKD-MUC1) is caused by specific frameshift variants in the coding VNTR of the MUC1 gene. Calling variants from VNTR using short-read sequencing (SRS) is challenging due to poor read mappability. We developed a computational pipeline, VNtyper, for reliable detection of MUC1 VNTR pathogenic variants and demonstrated its clinical utility in two distinct cohorts: (1) a historical cohort including 108 families with ADTKD and (2) a replication naive cohort comprising 2,910 patients previously tested on a panel of genes involved in monogenic renal diseases. In the historical cohort all cases known to carry pathogenic MUC1 variants were re-identified, and a new 25bp-frameshift insertion in an additional mislaid family was detected. In the replication cohort, we discovered and validated 30 new patients.
