EMBO Molecular Medicine (Jul 2020)
Proteasome subunit PSMC3 variants cause neurosensory syndrome combining deafness and cataract due to proteotoxic stress
- Ariane Kröll‐Hermi,
- Frédéric Ebstein,
- Corinne Stoetzel,
- Véronique Geoffroy,
- Elise Schaefer,
- Sophie Scheidecker,
- Séverine Bär,
- Masanari Takamiya,
- Koichi Kawakami,
- Barbara A Zieba,
- Fouzia Studer,
- Valerie Pelletier,
- Carine Eyermann,
- Claude Speeg‐Schatz,
- Vincent Laugel,
- Dan Lipsker,
- Florian Sandron,
- Steven McGinn,
- Anne Boland,
- Jean‐François Deleuze,
- Lauriane Kuhn,
- Johana Chicher,
- Philippe Hammann,
- Sylvie Friant,
- Christelle Etard,
- Elke Krüger,
- Jean Muller,
- Uwe Strähle,
- Hélène Dollfus
Affiliations
- Ariane Kröll‐Hermi
- Laboratoire de Génétique Médicale INSERM, UMRS_1112 Institut de Génétique Médicale d'Alsace (IGMA) Université de Strasbourg, Faculté de médecine de Strasbourg Strasbourg France
- Frédéric Ebstein
- Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie (IMBM) Universitätsmedizin Greifswald Greifswald Germany
- Corinne Stoetzel
- Laboratoire de Génétique Médicale INSERM, UMRS_1112 Institut de Génétique Médicale d'Alsace (IGMA) Université de Strasbourg, Faculté de médecine de Strasbourg Strasbourg France
- Véronique Geoffroy
- Laboratoire de Génétique Médicale INSERM, UMRS_1112 Institut de Génétique Médicale d'Alsace (IGMA) Université de Strasbourg, Faculté de médecine de Strasbourg Strasbourg France
- Elise Schaefer
- Laboratoire de Génétique Médicale INSERM, UMRS_1112 Institut de Génétique Médicale d'Alsace (IGMA) Université de Strasbourg, Faculté de médecine de Strasbourg Strasbourg France
- Sophie Scheidecker
- Laboratoire de Génétique Médicale INSERM, UMRS_1112 Institut de Génétique Médicale d'Alsace (IGMA) Université de Strasbourg, Faculté de médecine de Strasbourg Strasbourg France
- Séverine Bär
- Laboratoire de Génétique Moléculaire, Génomique, Microbiologie (GMGM) UMR7156 Centre National de Recherche Scientifique (CNRS) Université de Strasbourg Strasbourg France
- Masanari Takamiya
- Karlsruhe Institute of Technology (KIT) Institut für Biologische und Chemische Systeme (IBCS, BIP) Eggenstein‐Leopoldshafen Germany
- Koichi Kawakami
- Laboratory of Molecular and Developmental Biology National Institute of Genetics Mishima Japan
- Barbara A Zieba
- Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie (IMBM) Universitätsmedizin Greifswald Greifswald Germany
- Fouzia Studer
- Filière SENSGENE Centre de Référence pour les affections rares en génétique ophtalmologique, CARGO Hôpitaux Universitaires de Strasbourg Strasbourg France
- Valerie Pelletier
- Service de Génétique Médicale Hôpitaux Universitaires de Strasbourg Strasbourg France
- Carine Eyermann
- Service de chirurgie ORL Hôpitaux Universitaires de Strasbourg Strasbourg France
- Claude Speeg‐Schatz
- Department of Ophthalmology Hôpitaux Universitaires de Strasbourg Strasbourg France
- Vincent Laugel
- Laboratoire de Génétique Médicale INSERM, UMRS_1112 Institut de Génétique Médicale d'Alsace (IGMA) Université de Strasbourg, Faculté de médecine de Strasbourg Strasbourg France
- Dan Lipsker
- Faculté de Médecine Hôpitaux Universitaires Université de Strasbourg et Clinique Dermatologique Strasbourg France
- Florian Sandron
- Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH) Institut de Biologie François Jacob CEA, Université Paris‐Saclay Evry France
- Steven McGinn
- Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH) Institut de Biologie François Jacob CEA, Université Paris‐Saclay Evry France
- Anne Boland
- Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH) Institut de Biologie François Jacob CEA, Université Paris‐Saclay Evry France
- Jean‐François Deleuze
- Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH) Institut de Biologie François Jacob CEA, Université Paris‐Saclay Evry France
- Lauriane Kuhn
- CNRS FRC1589 Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IBMC) Plateforme Protéomique Strasbourg‐Esplanade Strasbourg France
- Johana Chicher
- CNRS FRC1589 Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IBMC) Plateforme Protéomique Strasbourg‐Esplanade Strasbourg France
- Philippe Hammann
- CNRS FRC1589 Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IBMC) Plateforme Protéomique Strasbourg‐Esplanade Strasbourg France
- Sylvie Friant
- Laboratoire de Génétique Moléculaire, Génomique, Microbiologie (GMGM) UMR7156 Centre National de Recherche Scientifique (CNRS) Université de Strasbourg Strasbourg France
- Christelle Etard
- Karlsruhe Institute of Technology (KIT) Institut für Biologische und Chemische Systeme (IBCS, BIP) Eggenstein‐Leopoldshafen Germany
- Elke Krüger
- Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie (IMBM) Universitätsmedizin Greifswald Greifswald Germany
- Jean Muller
- Laboratoire de Génétique Médicale INSERM, UMRS_1112 Institut de Génétique Médicale d'Alsace (IGMA) Université de Strasbourg, Faculté de médecine de Strasbourg Strasbourg France
- Uwe Strähle
- Karlsruhe Institute of Technology (KIT) Institut für Biologische und Chemische Systeme (IBCS, BIP) Eggenstein‐Leopoldshafen Germany
- Hélène Dollfus
- Laboratoire de Génétique Médicale INSERM, UMRS_1112 Institut de Génétique Médicale d'Alsace (IGMA) Université de Strasbourg, Faculté de médecine de Strasbourg Strasbourg France
- DOI
- https://doi.org/10.15252/emmm.201911861
- Journal volume & issue
-
Vol. 12,
no. 7
pp. n/a – n/a
Abstract
Abstract The ubiquitin–proteasome system degrades ubiquitin‐modified proteins to maintain protein homeostasis and to control signalling. Whole‐genome sequencing of patients with severe deafness and early‐onset cataracts as part of a neurological, sensorial and cutaneous novel syndrome identified a unique deep intronic homozygous variant in the PSMC3 gene, encoding the proteasome ATPase subunit Rpt5, which lead to the transcription of a cryptic exon. The proteasome content and activity in patient's fibroblasts was however unaffected. Nevertheless, patient's cells exhibited impaired protein homeostasis characterized by accumulation of ubiquitinated proteins suggesting severe proteotoxic stress. Indeed, the TCF11/Nrf1 transcriptional pathway allowing proteasome recovery after proteasome inhibition is permanently activated in the patient's fibroblasts. Upon chemical proteasome inhibition, this pathway was however impaired in patient's cells, which were unable to compensate for proteotoxic stress although a higher proteasome content and activity. Zebrafish modelling for knockout in PSMC3 remarkably reproduced the human phenotype with inner ear development anomalies as well as cataracts, suggesting that Rpt5 plays a major role in inner ear, lens and central nervous system development.
Keywords