The Effect of Biological Sex on Arterial Stiffness and Renin-Angiotensin-Aldosterone System Activity in Response to Cyclooxygenase-2 (COX-2) Inhibition

Abstract

Background: Cardiovascular disease is the leading cause of death globally. Cyclooxygenase (COX)-derived prostaglandins play an important role in cardiovascular health regulation. Animal studies suggest a greater vascular dependence on prostaglandins in female subjects, but whether this extends to humans is unknown. We aimed to assess the effect of COX-2 inhibition on blood pressure and arterial stiffness, validated markers of cardiovascular risk, in human adults. Methods: Healthy premenopausal females and males were studied in high-salt balance before and after 14 days of daily oral celecoxib, 200 mg ingestion, on 2 identical study days. Blood pressure (BP) and pulse-wave velocity (PWV) were measured at baseline and in response to an Angiotensin II (AngII) challenge, a validated marker of renin-angiotensin-aldosterone system activity. Results: Thirteen females (age [mean ± standard deviation], 38 ± 13 years) and 11 males (age, 34 ± 9 years) were studied. Pre-COX-2 inhibition, resting measures of systolic (S)BP (P = 0.2) and diastolic (D)BP (P = 0.1) were similar between sexes. Post-COX-2 inhibition, resting SBP (P < 0.001) and DBP (P = 0.02) were significantly lower in females than in males. COX-2 inhibition was not associated with changes in arterial parameters by sex (change in DBP: P = 0.54; change in PWV: P = 0.55; females vs males). COX-2 inhibition was associated with increased SBP (P = 0.039 vs pre-COX-2 inhibition), but no change in DBP (P = 0.16) or PWV (P = 0.52) response to AngII challenge in females. Measures did not differ in response to AngII pre- vs post-COX-2 inhibition in males (SBP: P = 0.88; DBP: P = 0.93; PWV: P = 0.97). Conclusions: The effects of COX-2 inhibition on arterial function may differ by sex, but further studies are needed. Given the association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and cardiovascular risk, increased attention regarding sex-specific pathophysiology is warranted. Résumé: Contexte: Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès dans le monde. Les prostaglandines dérivées de la cyclo-oxygénase (COX) jouent un rôle important dans la régulation de la santé cardiovasculaire. Des études menées chez l’animal suggèrent une plus grande dépendance vasculaire aux prostaglandines chez les femelles, mais on ne sait pas si ces observations s’appliquent à l’humain. Notre objectif était d’évaluer les effets de l’inhibition de la COX-2 sur la pression artérielle et la rigidité artérielle, des marqueurs validés du risque cardiovasculaire, chez l’humain adulte. Méthodologie: Des mâles et des femelles non ménopausées en bonne santé ayant un équilibre salin élevé ont été examinés lors de deux jours identiques de l’étude avant et après 14 jours de traitement par le célécoxib à raison de 200 mg par jour par voie orale. La pression artérielle (PA) et la vitesse de l’onde de pouls (VOP) ont été mesurées au départ et en réponse à une épreuve de provocation à l’angiotensine II, un marqueur validé de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone. Résultats: Treize femelles (âge moyen ± écart-type, 38 ± 13 ans) et 11 mâles (âgé, 34 ± 9 ans) ont été étudiés. Avant l’inhibition de la COX-2, la PA systolique (PAS) (p = 0,2) et la PA diastolique (PAD) (p = 0,1) au repos étaient comparables chez les deux sexes. Après l’inhibition de la COX-2, la PAS (p < 0,001) et la PAD (p = 0,02) au repos étaient significativement plus basses chez les femelles que chez les mâles. L’inhibition de la COX-2 n’a pas été associée à des modifications des paramètres artériels en fonction du sexe (modification de la PAD : p = 0,54; modification de la VOP : p = 0,55; femelles vs mâles). L’inhibition de la COX-2 a été associée à une augmentation de la PAS (p = 0,039 vs avant l’inhibition de la COX-2), mais à aucun changement de la PAD (p = 0,16) ou de la VOP (p = 0,52), après une épreuve de provocation à l’angiotensine II chez les femelles. Les résultats en réponse à une épreuve de provocation à l’angiotensine II ne différaient pas avant et après l’inhibition de la COX-2 chez les mâles (PAS : p = 0,88; PAD : p = 0,93; VOP : p = 0,97). Conclusions: Les effets de l’inhibition de la COX-2 sur la fonction artérielle pourraient varier en fonction du sexe, mais d’autres études sont requises. Compte tenu du lien entre les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et le risque cardiovasculaire, une attention accrue doit être accordée à la physiopathologie en fonction du sexe.