OTIMIZAÇÃO ORIENTADA POR SUBSTITUIÇÃO BIOISOSTÉRICA DE 4-METOXINAFTALENO-N-ACILHIDRAZONAS COMO ESTRATÉGIA PARA MELHORAR A ATIVIDADE ANTIFÚNGICA CONTRA PARACOCCIDIOIDES SPP.

Abstract

Introdução/Objetivo: A paracoccidioidomicose (PCM) é uma infecção fúngica sistêmica grave que causa significativa morte e sofrimento, particularmente na América Latina. O tratamento da PCM é limitado por poucas opções farmacológicas que requerem protocolos de administração de longo prazo. Considerando as poucas classes de drogas disponíveis para o tratamento da PCM e o longo tempo de tratamento, o desenvolvimento de novos compostos anti-PCM é relevante. Nesse contexto, 4-metoxinaftaleno-N-acilhidrazonas surge como um andaime promissor para identificação dos novos compostos. Assim, desenvolvermos novos bioisósteros de 4-metoxinaftaleno-N-acilhidrazona com atividade anti-Paracoccidioides usando um pipeline de otimização in silico. Métodos: Uma série de 4-metoxinaftaleno-N-acilhidrazonas, que já havia sido testada contra Paracoccidioides spp., foi utilizada para desenvolver modelos baseados em forma. Os modelos passaram por validação estatística e foram usados para filtrar uma biblioteca de compostos, que foram ranqueados por meio de funções de pontuação. A análise de docking molecular foi usada para selecionar 6 compostos que foram sintetizados e avaliados biologicamente usando os testes de concentração inibitória mínima (CIM), concentração fungicida mínima (CFM) e citotoxicidade. A similaridade entre o melhor composto identificado com outros compostos testados contra Paracoccidioides spp. e antifúngicos já empregados no tratamento da PCM foi avaliado usando Molecular ACCess System, um sistema de acesso molecular utilizado para realizar pesquisas e análises químicas e biológicas. Resultados: Usando o protocolo aplicado por nós, priorizamos 6 compostos para síntese e avaliação biológica in vitro. Entre eles, dois compostos (AOS2 e AOS3) mostraram atividade nanomolar contra Paracoccidioides spp. com baixa citotoxicidade (índices de seletividade >2048). Esses compostos não são estruturalmente similares aos antifúngicos empregados no tratamento da PCM. Conclusão: A metodologia empregada neste trabalho foi eficiente para projetar 4-metoxinaftaleno-N-acilhidrazonas otimizadas. Os compostos AOS3 e AOS2 são candidatos promissores a antifúngicos para o tratamento da PCM. As estruturas destes compostos ainda podem servir como pontos de partida em perspectiva para o desenvolvimento de novos antifúngicos.

Keywords

• N-acilhidrazonas Quimioinformática antifúngico Paracoccidioidomicose