Nefrología (Jul 2020)
SPTB related spherocytosis in a three-generation family presenting with kidney failure in adulthood due to co-occurrence of UMOD disease causing variant
Abstract
Background: Hereditary spherocytosis is clinically and genetically heterogeneous disorder and its clinical characteristics are spherocytosis, anaemia, jaundice and splenomegaly. The aetiology is associated to the genes encoding proteins involved in the interaction between the erythrocyte membrane and the lipid bilayer. Causative variants in βI-spectrin (SPTB) gene presenting as mild to moderately severe disease are responsible for approximately 25% cases in the USA and Europe. Among kidney disease, isolated cases of nephrotic syndrome due to membranoproliferative glomerulonephritis and macroscopic haematuria with proteinuria due to IgA nephropathy were previously reported in patients with SPTB deficiency. Objective: Seven patients from the same family with spherocytosis were evaluated to assess the kidney failure presented in all affected adult patients. Methods: Clinical, radiological and laboratory investigations were issued to evaluate the spherocytosis and kidney disease. In selected patients, we also performed genetics testing with next generation sequencing of genes related to hereditary spherocytosis, inherited glomerular disorders and tubulo-interstitial kidney disease. Results: Among the family members with spherocytosis, two adults had end-stage kidney disease and one chronic kidney disease stage 4 with unspecific histopathological findings of interstitial fibrosis/tubular atrophy and glomerulosclerosis. At the time, there were no signs of kidney disease present in four paediatric patients. Novel nonsense variant in SPTB gene (NM_001024858; c.4796G>A; p.Trp1599Ter) was detected in all family members with spherocytosis and was predicted to be disease causing. Furthermore, all adult patients with kidney failure and two paediatric cousins of the index patients were heterozygous for the UMOD gene variant (NM_003361.3:c.552G>C, NP_003352.2:p.Trp184Cys) previously reported in patients with tubulo-interstitial kidney disease. UMOD variant was not present in the index patients. Conclusions: The co-occurrence of any two rare inherited disorders is extremely rare, while to our knowledge the co-occurrence of genetically confirmed HS and autosomal dominant tubulo-interstitial kidney disease (ADTKD) has previously not been reported. It is not possibly to evaluate whether the haemolytic crises due to HS are influencing the progression of the UMOD related renal disease, since the UMOD related ADTKD characteristics in general and in here presented family are extremely variable. Nevertheless, the observed kidney disease in the family is warranting the regular nephrological examinations in UMOD positive paediatric patients in the family in order to recognise hyperuricemia and treat it as early as possible. This is emphasising the importance of serum uric acid detection in routine laboratory screening of paediatric patients in order to identify early signs of tubular injury indicating possible ADTKD. Resumen: Antecedentes: La esferocitosis hereditaria es un trastorno clínica y genéticamente heterogéneo, y sus características clínicas son esferocitosis, anemia, ictericia y esplenomegalia. Su etiología se asocia con los genes que codifican proteínas implicadas en la interacción entre la membrana de los eritrocitos y la bicapa lipídica. Las variantes causativas en el gen de la espectrina βI (SPTB) que se presentan como enfermedad entre leve y moderadamente grave son responsables de aproximadamente el 25% de los casos en EE.UU. y Europa. En el contexto de la enfermedad renal se han notificado casos aislados de síndrome nefrótico debido a glomerulonefritis membranoproliferativa y hematuria macroscópica con proteinuria debido a nefropatía por IgA en pacientes con deficiencia de SPTB. Objetivo: Se estudió a 7 pacientes pertenecientes a una misma familia con esferocitosis para evaluar la insuficiencia renal presente en todos los pacientes adultos afectados. Metodología: Se realizaron investigaciones clínicas, radiológicas y analíticas para evaluar la esferocitosis y la nefropatía. En una selección de pacientes también se realizaron análisis genéticos mediante técnicas de secuenciación de nueva generación de genes relacionados con la esferocitosis hereditaria, los trastornos glomerulares hereditarios y la nefropatía tubulointersticial. Resultados: Entre los miembros de la familia con esferocitosis 2 adultos presentaban nefropatía en fase terminal y uno nefropatía crónica de fase 4, con hallazgos histopatológicos inespecíficos de fibrosis intersticial/atrofia tubular y glomeruloesclerosis. En ese momento no existían signos de enfermedad renal en 4 pacientes pediátricos. Se detectó una nueva variante sin sentido en el gen SPTB (NM_001024858; c.4796G>A; p.Trp1599Ter) en todos los miembros de la familia con esferocitosis y se predijo que era responsable de la enfermedad. Además, todos los pacientes adultos con insuficiencia renal y 2 pacientes pediátricos primos de los pacientes iniciales eran heterocigóticos para la variante del gen UMOD (NM_003361.3:c.552G>C, NP_003352.2:p.Trp184Cys) notificada previamente en los pacientes con nefropatía tubulointersticial. Los pacientes iniciales no presentaban la variante UMOD. Conclusiones: La presentación conjunta de cualquiera de estos 2 trastornos hereditarios poco frecuentes es extraordinariamente excepcional, mientras que hasta donde alcanza nuestro conocimiento la presentación conjunta de esferocitosis hereditaria y nefropatía tubulointersticial autosómica dominante (ADTKD) no se había notificado previamente. No es posible evaluar si las crisis hemolíticas debidas a la esferocitosis hereditaria influyen en la progresión de la nefropatía relacionada con el gen UMOD, ya que las características de la ADTKD relacionada con el gen UMOD, en general y en la familia objeto del estudio, son extremadamente variables. Sin embargo, la nefropatía observada en la familia aconseja realizar exploraciones nefrológicas regulares en los pacientes pediátricos positivos para UMOD de la familia, con el objetivo de reconocer la hiperuricemia y tratarla lo antes posible. Esto enfatiza la importancia de la detección del ácido úrico sérico en las pruebas analíticas rutinarias de los pacientes pediátricos para identificar síntomas tempranos de lesiones tubulares indicativas de una posible ADTKD.
