PRESENÇA DE VARIANTES DO GENE TP53 NO DIAGNÓSTICO DE PACIENTES COM LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA NO ESTADO DO AMAZONAS, BRASIL

Abstract

Introdução: A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa BCR::ABL1+ com desenvolvimento patológico crônico e evolução aguda. Atualmente o BCR::ABL1 é o marcador de diagnóstico, monitoramento e prognóstico para LMC, sendo os inibidores de tirosina quinase (TKIs) a principal via de tratamento para doença. No entanto, pacientes com LMC resistentes a TKIs ainda são um problema atual, pois variantes BCR::ABL1 e variantes secundárias no gene TP53 têm se mostrado relevantes para a resposta à terapia e desfecho clínico dos pacientes. Objetivo: Avaliar o perfil clínico e a presença de variantes na região codificadora do gene TP53 no diagnóstico de pacientes com LMC no estado do Amazonas. Métodos: Amostras de sangue periférico foram coletadas no diagnóstico de LMC e então submetidas a ensaios moleculares e sequenciamento de nucleotídeos. Os achados genéticos foram confirmados por bancos de dados genéticos (ClinVar) e classificação clínica pelo cálculo de risco relativo de Sokal (CRRS). Resultados: Neste estudo, foram incluídos pacientes de ambos os sexos com idade média de 47 anos (13.871). Os pacientes com LMC apresentaram perfil hematológico com eritropenia 3,6 (3,2-4,2) e trombocitose 538.000 (279.250-761.500) moderada, além de leucocitose 160.900/mm3 (31.823-319.350), apresentando basofilia 6.468 (763,5-11.765), eosinofilia 5.727 (1.073-13.876) e desvio mieloide à esquerda de 6.736 (0-22.637). Ademais, de acordo com os critérios CRRS, 37,5% dos pacientes foram clinicamente classificados como risco intermediário (grau 1,0) e 12,5% como alto risco (grau 1,6). Além disso, 62,5% dos pacientes tinham histórico de doença crônica. A análise da região codificadora do TP53 revelou 20 variantes; 17 (85%) missense, 2 (10%) sinônimas e 1 (5%) nonsense. De acordo com os preditores in silico, as variantes foram classificadas em 20% como patogênicas (W91R, G105D, R158H e S314F) e 20% como de significância incerta (E62Q, P72R, K357X e K370X). Discussão: Na LMC, as variantes do TP53 estão presentes de 15-20% dos casos na fase crônica; entretanto, neste estudo, os SNVs do TP53 foram hegemônicos, com uma média de 4,1 variantes por paciente. Destes, o SNP P72R com homozigose para o alelo G foi o mais prevalente, presente em 5 (62,5%) pacientes. Em estudos anteriores, o P72R foi relatado como portador de maiores níveis de transcrição BCR::ABL1, menor sobrevida livre de eventos (SLE), maior microambiente inflamatório e menor potencial apoptótico, este último como fator relevante para a resposta terapêutica por ITK. Neste estudo, os pacientes com P72R podem estar relacionados a uma leucocitose (221.500/mm3) maior que a média geral e a um perfil de risco intermediário grau 1,16. Além disso, observou-se que pacientes portadores aa P72R apresentavam um perfil clínico diverso; onde 80% destes pacientes apresentam história clínica de hipertensão, diabetes mellitus tipo 2 ou obesidade, características clínicas relacionadas a um microambiente inflamatório crônico, além de menor SLE na LMC. Conclusão: As variantes TP53 foram frequentemente observadas no diagnóstico da LMC em pacientes do estado do Amazonas, nossos dados sugerem que o SNP P72R pode ser interpretado como marcador de risco clínico para LMC. Será de extremo interesse reproduzir os resultados deste estudo com um tamanho amostral maior futuramente.