FREQUÊNCIA E ATIVAÇÃO DE CÉLULAS CITOTÓXICAS ANTITUMORAIS SÃO BIOMARCADORES DE RESPOSTA E REMISSÃO LIVRE DE TRATAMENTO NA LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA

Abstract

Na Leucemia Mieloide Crônica (LMC), pacientes que alcançam resposta molecular profunda sustentada (RMP) com inibidor de tirosinoquinase (ITQ) podem ter o tratamento descontinuado. A remissão livre de tratamento (RLT) ocorre na minoria dos pacientes e não há biomarcadores preditores de manutenção ou perda de resposta. A imunidade antitumoral mediada por Linfócitos T (LT) e Natural Killer (NK) pode contribuir para manutenção e resultar em respostas distintas durante e após a descontinuação. Correlacionamos o fenótipo T e NK com a cinética de doença residual mensurável (uso de ITQ) e com a perda da RLT (descontinuação-DES). Foram incluídos 10 controles saudáveis (CT) e 23 pacientes com LMC: 8 ao diagnóstico (DX), 4 tratados por mais de 3 anos com RM menor que log 3 (RM4,5) em DES, divididos e acompanhados em meses (m), no qual, 3m (n = 13), 6m (n = 8) e 9m (n = 7), e 8 que recaíram (R) no DES. Até o ponto 6m, os pacientes estavam com 50% da dose do ITQ e, após este ponto, tiveram o ITQ suspenso. Foram avaliados frequência, subtipos e maturação de NK e LT por citometria de fluxo do sangue periférico. Os subtipos NK (CD45hiCD19−CD3−) foram definidos como secretório (CD56brightCD16−) ou citotóxico (CD56dimCD16+), e a maturação funcional das células CD19−CD3−CD56+ foi classificada: CD11b−CD27− (tolerante); CD27+CD11b− (secretória imatura); CD27+CD11b+(secretória madura) e CD11b+CD27− (citotóxica), além dos marcadores de ativação CD57 e NKp80. A frequência destas subpopulações foi avaliada em subgrupos de pacientes de acordo com o nível de RM por RT-qPCR para o gene BCR::ABL1. Em comparação aos CT, amostras de LMC em atividade (DX, RM0,05). Em relação aos subtipos de NK, DX, RM 0,05). Na maturação funcional de NK, DX, RM 0,05). Na ativação de NK, DX, RM4,5 e DES, possuem perfil mais maduro de NK, no qual a atividade citotóxica é semelhante aos CT. Entretanto, pacientes maus respondedores (RM<3 e R) exibem um perfil mais imaturo, maturação semelhante ao DX com aumento de secretórias imaturas e tolerantes. A frequência de NK citotóxicas CD56dim (antitumorais) está reduzida em pacientes com LMC em atividade e que não atingiram RM maior. O uso de ITQ leva à redução de BCR::ABL1 concomitante ao estímulo imune, com recuperação das células citotóxicas. A ativação de NK por meio de CD57 e NKp80 está prejudicada na presença de doença molecular e durante o tratamento, sugerindo que a monitorização de CD4 e NK citotóxicas durante a descontinuação poderá ser útil para predizer a recaída da RLT.