A senescence restriction point acting on chromatin integrates oncogenic signals
Stéphane Lopes-Paciencia,
Véronique Bourdeau,
Marie-Camille Rowell,
Davoud Amirimehr,
Jordan Guillon,
Paloma Kalegari,
Arnab Barua,
Vincent Quoc-Huy Trinh,
Feryel Azzi,
Simon Turcotte,
Adrian Serohijos,
Gerardo Ferbeyre
Affiliations
Stéphane Lopes-Paciencia
Centre de recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), Montréal, QC H2X 0A9, Canada
Véronique Bourdeau
Département de Biochimie et Médecine Moléculaire, Université de Montréal, Montréal, QC H3C 3J7, Canada
Marie-Camille Rowell
Centre de recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), Montréal, QC H2X 0A9, Canada
Davoud Amirimehr
Département de Biochimie et Médecine Moléculaire, Université de Montréal, Montréal, QC H3C 3J7, Canada
Jordan Guillon
Centre de recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), Montréal, QC H2X 0A9, Canada
Paloma Kalegari
Centre de recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), Montréal, QC H2X 0A9, Canada
Arnab Barua
Département de Biochimie et Médecine Moléculaire, Université de Montréal, Montréal, QC H3C 3J7, Canada
Vincent Quoc-Huy Trinh
Centre de recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), Montréal, QC H2X 0A9, Canada; Institut de recherche en immunologie et en cancérologie (IRIC), Université de Montréal, Montréal, QC H3C 3J7, Canada; Département de pathologie, Centre hospitalier de l’Université de Montréal, Montréal, QC, Canada
Feryel Azzi
Centre de recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), Montréal, QC H2X 0A9, Canada
Simon Turcotte
Centre de recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), Montréal, QC H2X 0A9, Canada; Département de chirurgie, Service de chirurgie hépatopancréatobiliaire, Centre hospitalier de l’Université de Montréal, Montréal, QC, Canada
Adrian Serohijos
Département de Biochimie et Médecine Moléculaire, Université de Montréal, Montréal, QC H3C 3J7, Canada
Gerardo Ferbeyre
Centre de recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), Montréal, QC H2X 0A9, Canada; Département de Biochimie et Médecine Moléculaire, Université de Montréal, Montréal, QC H3C 3J7, Canada; Corresponding author
Summary: We identify a senescence restriction point (SeRP) as a critical event for cells to commit to senescence. The SeRP integrates the intensity and duration of oncogenic stress, keeps a memory of previous stresses, and combines oncogenic signals acting on different pathways by modulating chromatin accessibility. Chromatin regions opened upon commitment to senescence are enriched in nucleolar-associated domains, which are gene-poor regions enriched in repeated sequences. Once committed to senescence, cells no longer depend on the initial stress signal and exhibit a characteristic transcriptome regulated by a transcription factor network that includes ETV4, RUNX1, OCT1, and MAFB. Consistent with a tumor suppressor role for this network, the levels of ETV4 and RUNX1 are very high in benign lesions of the pancreas but decrease dramatically in pancreatic ductal adenocarcinomas. The discovery of senescence commitment and its chromatin-linked regulation suggests potential strategies for reinstating tumor suppression in human cancers.
