iScience (Jul 2022)
C910 chemical compound inhibits the traffiking of several bacterial AB toxins with cross-protection against influenza virus
- Yu Wu,
- Nassim Mahtal,
- Eléa Paillares,
- Léa Swistak,
- Sara Sagadiev,
- Mridu Acharya,
- Caroline Demeret,
- Sylvie Van Der Werf,
- Florence Guivel-Benhassine,
- Olivier Schwartz,
- Serena Petracchini,
- Amel Mettouchi,
- Lucie Caramelle,
- Pierre Couvineau,
- Robert Thai,
- Peggy Barbe,
- Mathilde Keck,
- Priscille Brodin,
- Arnaud Machelart,
- Valentin Sencio,
- François Trottein,
- Martin Sachse,
- Gaëtan Chicanne,
- Bernard Payrastre,
- Florian Ville,
- Victor Kreis,
- Michel-Robert Popoff,
- Ludger Johannes,
- Jean-Christophe Cintrat,
- Julien Barbier,
- Daniel Gillet,
- Emmanuel Lemichez
Affiliations
- Yu Wu
- Unité des Toxines Bactériennes, UMR CNRS 6047, Inserm U1306, Institut Pasteur, 25 rue du Dr Roux, 75724 Paris, France
- Nassim Mahtal
- Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, SIMoS, 91191 Gif-sur-Yvette, France; Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, SCBM, 91191 Gif-sur-Yvette, France
- Eléa Paillares
- Unité des Toxines Bactériennes, UMR CNRS 6047, Inserm U1306, Institut Pasteur, 25 rue du Dr Roux, 75724 Paris, France; Université Paris Cité, 75006 Paris, France
- Léa Swistak
- Unité des Toxines Bactériennes, UMR CNRS 6047, Inserm U1306, Institut Pasteur, 25 rue du Dr Roux, 75724 Paris, France; Université Paris Cité, 75006 Paris, France
- Sara Sagadiev
- Seattle Children’s Research Institute, Jack R MacDonald Building, 1900 9th Avenue, Seattle, WA 98101, USA
- Mridu Acharya
- Seattle Children’s Research Institute, Jack R MacDonald Building, 1900 9th Avenue, Seattle, WA 98101, USA
- Caroline Demeret
- Unité Génétique Moléculaire des Virus à ARN, UMR 3569 CNRS, Université de Paris, Département de Virologie, Institut Pasteur, 28 rue du Dr Roux, 75724 Paris, France
- Sylvie Van Der Werf
- Unité Génétique Moléculaire des Virus à ARN, UMR 3569 CNRS, Université de Paris, Département de Virologie, Institut Pasteur, 28 rue du Dr Roux, 75724 Paris, France
- Florence Guivel-Benhassine
- Unité virus et immunité, Département de Virologie, Institut Pasteur, 28 rue du Dr Roux, 75724 Paris, France
- Olivier Schwartz
- Unité virus et immunité, Département de Virologie, Institut Pasteur, 28 rue du Dr Roux, 75724 Paris, France
- Serena Petracchini
- Unité des Toxines Bactériennes, UMR CNRS 6047, Inserm U1306, Institut Pasteur, 25 rue du Dr Roux, 75724 Paris, France; Université Paris Cité, 75006 Paris, France
- Amel Mettouchi
- Unité des Toxines Bactériennes, UMR CNRS 6047, Inserm U1306, Institut Pasteur, 25 rue du Dr Roux, 75724 Paris, France
- Lucie Caramelle
- Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, SIMoS, 91191 Gif-sur-Yvette, France
- Pierre Couvineau
- Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, SIMoS, 91191 Gif-sur-Yvette, France
- Robert Thai
- Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, SIMoS, 91191 Gif-sur-Yvette, France
- Peggy Barbe
- Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, SIMoS, 91191 Gif-sur-Yvette, France
- Mathilde Keck
- Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, SIMoS, 91191 Gif-sur-Yvette, France
- Priscille Brodin
- Centre d’Infection et d’Immunité de Lille, Inserm U1019, CNRS UMR 9017, University of Lille, CHU Lille- Institut Pasteur de Lille, 59000 Lille, France
- Arnaud Machelart
- Centre d’Infection et d’Immunité de Lille, Inserm U1019, CNRS UMR 9017, University of Lille, CHU Lille- Institut Pasteur de Lille, 59000 Lille, France
- Valentin Sencio
- Centre d’Infection et d’Immunité de Lille, Inserm U1019, CNRS UMR 9017, University of Lille, CHU Lille- Institut Pasteur de Lille, 59000 Lille, France
- François Trottein
- Centre d’Infection et d’Immunité de Lille, Inserm U1019, CNRS UMR 9017, University of Lille, CHU Lille- Institut Pasteur de Lille, 59000 Lille, France
- Martin Sachse
- Unité Technologie et service BioImagerie Ultrastructurale, Institut Pasteur, 28 rue du Dr Roux, 75724 Paris, France
- Gaëtan Chicanne
- Inserm, UMR1297 and Université Toulouse III Paul Sabatier, I2MC, 31024 Toulouse, France
- Bernard Payrastre
- Inserm, UMR1297 and Université Toulouse III Paul Sabatier, I2MC, 31024 Toulouse, France
- Florian Ville
- Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, SIMoS, 91191 Gif-sur-Yvette, France; Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, SCBM, 91191 Gif-sur-Yvette, France
- Victor Kreis
- Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, SIMoS, 91191 Gif-sur-Yvette, France
- Michel-Robert Popoff
- Unité des Toxines Bactériennes, UMR CNRS 6047, Inserm U1306, Institut Pasteur, 25 rue du Dr Roux, 75724 Paris, France
- Ludger Johannes
- Institut Curie, PSL Research University, Cellular and Chemical Biology unit, Endocytic Trafficking and Intracellular Delivery team, U1143 INSERM, UMR3666 CNRS, 26 rue d'Ulm, 75248 Paris, France
- Jean-Christophe Cintrat
- Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, SCBM, 91191 Gif-sur-Yvette, France
- Julien Barbier
- Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, SIMoS, 91191 Gif-sur-Yvette, France
- Daniel Gillet
- Université Paris-Saclay, CEA, INRAE, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, SIMoS, 91191 Gif-sur-Yvette, France; Corresponding author
- Emmanuel Lemichez
- Unité des Toxines Bactériennes, UMR CNRS 6047, Inserm U1306, Institut Pasteur, 25 rue du Dr Roux, 75724 Paris, France; Corresponding author
- Journal volume & issue
-
Vol. 25,
no. 7
p. 104537
Abstract
Summary: The development of anti-infectives against a large range of AB-like toxin-producing bacteria includes the identification of compounds disrupting toxin transport through both the endolysosomal and retrograde pathways. Here, we performed a high-throughput screening of compounds blocking Rac1 proteasomal degradation triggered by the Cytotoxic Necrotizing Factor-1 (CNF1) toxin, which was followed by orthogonal screens against two toxins that hijack the endolysosomal (diphtheria toxin) or retrograde (Shiga-like toxin 1) pathways to intoxicate cells. This led to the identification of the molecule C910 that induces the enlargement of EEA1-positive early endosomes associated with sorting defects of CNF1 and Shiga toxins to their trafficking pathways. C910 protects cells against eight bacterial AB toxins and the CNF1-mediated pathogenic Escherichia coli invasion. Interestingly, C910 reduces influenza A H1N1 and SARS-CoV-2 viral infection in vitro. Moreover, parenteral administration of C910 to mice resulted in its accumulation in lung tissues and a reduction in lethal influenza infection.