Revisiting the slow force response: The role of the PKG signaling pathway in the normal and the ischemic heart

Abstract

Introduction: The myocardial response to acute stretch consists of a two-phase increase in contractility: an acute increase by the Frank-Starling mechanism and a gradual and time-dependent increase in force generated known as the slow force response (SFR). The SFR is actively modulated by different signaling pathways, but the role of protein kinase G (PKG) signaling is unknown. In this study we aim to characterize the role of the PKG signaling pathway in the SFR under normal and ischemic conditions. Methods: Rabbit papillary muscles were stretched from 92 to 100% of maximum length (Lmax) under basal conditions, in the absence (1) or presence of: a PKG agonist (2) and a PKG inhibitor (3); under ischemic conditions in the absence (4) or presence of: a PKG agonist (5); a nitric oxide (NO) donor (6) and a phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitor (7). Results: Under normoxia, the SFR was significantly attenuated by inhibition of PKG and remained unaltered with PKG activation. Ischemia induced a progressive decrease in myocardial contractility after stretch. Neither the PKG agonist nor the NO donor altered the myocardial response to stretch under ischemic conditions. However, the use of a PDE5 inhibitor in ischemia partially reversed the progressive deterioration in contractility. Conclusions: PKG activity is essential for the SFR. During ischemia, a progressive decline in the force is observed in response to acute myocardial stretch. This dysfunctional response can be partially reversed by the use of PDE5 inhibitors. Resumo: Introdução: A resposta ao estiramento agudo do miocárdio consiste num aumento bifásico da contractilidade: um aumento agudo pelo mecanismo de Frank-Starling e um aumento gradual denominado resposta inotrópica tardia (SFR). A SFR é modulável por diferentes vias de sinalização, no entanto, o papel da via da Proteína Cínase G (PKG) permanece desconhecido. Assim, no presente estudo, pretendemos caracterizar o papel da via de sinalização da PKG na SFR em condições normais e em condições isquémicas. Métodos: Músculos papilares de coelho foram estirados de 92 para 100% de Lmax em condições basais, na ausência (1) ou na presença de: um agonista da PKG (2) e um inibidor da PKG (3); em condições isquémicas, na ausência (4) ou na presença de: um agonista da PKG (5), um dador de óxido nítrico (NO) (6) e um inibidor da fosfodiesterase 5 (PDE5) (7). Resultados: Em condições basais, a SFR foi significativamente atenuada pela inibição da PKG, não tendo sido alterada pela ativação da PKG. A isquemia induziu uma diminuição progressiva da contratilidade após o estiramento agudo. Esta resposta não foi alterada pela adição de agonista da PKG nem pelo uso de um dador de NO. No entanto, o uso de um inibidor da PDE5 durante a isquemia foi capaz de reverter parcialmente a deterioração progressiva da contractilidade. Conclusões: A atividade da PKG é essencial para a SFR. Durante a isquemia observa-se uma diminuição progressiva da contratilidade em resposta ao estiramento agudo. Esta resposta disfuncional pode ser revertida pelo uso de inibidores da PDE5. Keywords: Cyclic GMP-dependent protein kinase type I, Nitric oxide, Phosphodiesterase 5 inhibitors, Myocardial ischemia, Cardiovascular physiology, Palavras-chave: Proteína cínase dependente do GMP cíclico tipo 1, Óxido nítrico, Inibidores da fosfodiesterase 5, Isquemia miocárdica, Fisiologia cardiovascular