Polimorfismos del receptor adrenérgico b1 y sus implicaciones farmacodinámicas

Abstract

<p class="MsoNormal"><strong><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">Introducción: </span></strong><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">Los betabloqueadores son uno de los grupos farmacológicos que cuentan con mayor efectividad clínica comprobada; se ha demostrado que disminuyen la mortalidad y morbilidad por enfermedad cerebrovascular, eventos coronarios y falla cardíaca. Todos estos medicamentos tienen como común denominador el antagonismo de los receptores adrenérgicos </span><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Symbol">b</span><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">1, los cuales, se encuentran ubicados principalmente en cardiomiocitos, células yuxtaglomerulares y adipocitos; donde producen, en respuesta al estimulo por catecolaminas, aumento de la contractilidad y frecuencia cardíacas, liberación de renina y lipólisis respectivamente. Recientemente se descubrieron dos polimorfismos en este receptor. El primero de ellos, una sustitución de A por G en el nucleótido 145, genera un cambio del aminoácido Serina por Glicina en la posición 49 (Gly</span><span style="font-size: 5pt; font-family: Arial">49</span><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">Ser). El segundo polimorfismo, una sustitución de G por C en el nucleótido 1165, produce un cambio del aminoácido Arginina por Glicina en la posición 389 (Arg</span><span style="font-size: 5pt; font-family: Arial">389</span><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">Gly) ubicado en la cola citoplasmática del receptor, que es una de las regiones de interacción con la proteína G</span><span style="font-size: 5pt; font-family: Arial">(1)</span><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">. Estudios in vitro con las dos variantes polimórficas Arg</span><span style="font-size: 5pt; font-family: Arial">389</span><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">Gly del receptor, han demostrado que los receptores con Arg</span><span style="font-size: 5pt; font-family: Arial">389 </span><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">tienen una mayor interacción con la proteína G y producen más AMPc luego del estímulo con agonistas </span><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Symbol">b</span><span style="font-size: 5pt; font-family: Arial">(2)</span><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">.Nuestro estudio pretende evaluar la frecuencia de estos polimorfismos en una muestra de individuos colombianos y determinar si tales cambios desencadenan alguna variación en la respuesta al bloqueo de los receptores adrenérgicos </span><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Symbol">b</span><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">1.</span></p> <p class="MsoNormal"><strong><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">Determinación de los polimorfismos: </span></strong><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">Luego de la extracción del DNA genómico, se amplificarán por PCR los segmentos correspondientes del receptor </span><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Symbol">b</span><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">1 y posteriormente se identificarán cada una de las variantes polimórficas por RFLPs.</span></p> <p class="MsoNormal"><strong><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">Estudio clínico: </span></strong><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">Tomando como base las mutaciones que llevan a cambios en los aminoácidos de la posición 389 (Arg</span><span style="font-size: 5pt; font-family: Arial">389</span><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">Gly), se definirán tres grupos de estudio (homocigotos para cada polimorfismo y heterocigotos), de cada grupo se seleccionarán 15 individuos voluntarios sanos, los cuales serán llevados a un ambiente hospitalario donde se les administrará Esmolol intravenoso y se registrarán los cambios en la presión arterial y en la frecuencia cardíaca durante todo el experimento.</span></p> <p class="MsoNormal"><strong><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">Medición de las concentraciones de Esmolol: </span></strong><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">Para asegurar que todos los individuos tuvieron una exposición similar al Esmolol, se determinaran las concentraciones plasmáticas utilizando la técnica de HPLC.</span></p> <p class="MsoNormal"><strong><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">Análisis estadístico: </span></strong><span style="font-size: 8.5pt; font-family: Arial">Se hará un análisis de frecuencias alélicas en la muestra. En el experimento clínico, se determinará el porcentaje de cambio de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Las respuestas serán comparadas a través de los genotipos por ANOVA. Se estudiará la correlación entre la respuesta clínica y las concentraciones del fármaco utilizando regresión lineal y el modelo de E-max.</span><span style="font-size: 10pt; font-family: Arial"></span></p>