Antinociceptive Effect of the Combination of a Novel α4β2* Agonist with Donepezil in a Chronic Pain Model
Fernanda B. de M. Monte,
Tadeu L. Montagnoli,
Bruno E. Dematté,
Fernanda Gubert,
Vitória S. Ventura,
Jaqueline S. da Silva,
Margarete M. Trachez,
Rosalia Mendez-Otero,
Gisele Zapata-Sudo
Affiliations
Fernanda B. de M. Monte
Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-617, Brazil
Tadeu L. Montagnoli
Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-617, Brazil
Bruno E. Dematté
Programa de Pós-Graduação em Cardiologia, Instituto do Coração Edson Saad, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-617, Brazil
Fernanda Gubert
Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-617, Brazil
Vitória S. Ventura
Instituto do Coração Edson Saad, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-617, Brazil
Jaqueline S. da Silva
Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-617, Brazil
Margarete M. Trachez
Instituto do Coração Edson Saad, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-617, Brazil
Rosalia Mendez-Otero
Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-617, Brazil
Gisele Zapata-Sudo
Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-617, Brazil
Chronic pain presents a major challenge in contemporary medicine, given the limited effectiveness and numerous adverse effects linked to available treatments. Recognizing the potential of the cholinergic pathway as a therapeutic target, the present work evaluates the antinociceptive activity of a combination of Cris-104, a novel α4β2* receptor agonist, and donepezil, a central anticholinesterase agent. Isobolographic analysis revealed that equimolar combination was approximately 10 times more potent than theoretically calculated equipotent additive dose. Administration of Cris-104 and donepezil combination (3 μmol/kg) successfully reversed hyperalgesia and mechanical allodynia observed in rats subjected to spinal nerve ligation (SNL). The combination also modulated neuroinflammation by reducing astrocyte activation, evident in the decreased expression of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in the spinal cord. The observed synergism in combining a nicotinic receptor agonist with an anticholinesterase agent underscores its potential for treating chronic pain. This alternative therapeutic distinct advantage, including dose reduction and high selectivity for the receptor, contribute to a more favorable profile with minimized adverse effects.
