Pharmacogenetic studies in Alzheimer disease

Abstract

Introduction: Alzheimer disease (AD) is the most common cause of dementia and is considered one of the main causes of disability and dependence affecting quality of life in elderly people and their families. Current pharmacological treatment includes acetylcholinesterase inhibitors (donepezil, galantamine, rivastigmine) and memantine; however, only one-third of patients respond to treatment. Genetic factors have been shown to play a role in this inter-individual variability in drug response. Development: We review pharmacogenetic reports of AD-modifying drugs, the pharmacogenetic biomarkers included, and the phenotypes evaluated. We also discuss relevant methodological considerations for the design of pharmacogenetic studies into AD. A total of 33 pharmacogenetic reports were found; the majority of these focused on the variability in response to and metabolism of donepezil. Most of the patients included were from Caucasian populations, although some studies also include Korean, Indian, and Brazilian patients. CYP2D6 and APOE are the most frequently studied biomarkers. The associations proposed are controversial. Conclusions: Potential pharmacogenetic biomarkers for AD have been identified; however, it is still necessary to conduct further research into other populations and to identify new biomarkers. This information could assist in predicting patient response to these drugs and contribute to better treatment decision-making in a context as complex as ageing. Resumen: Introducción: La enfermedad de Alzheimer (EA) es la primera causa de demencia y una de las principales causas de discapacidad y dependencia que afecta la calidad de vida de los adultos mayores y de sus familiares. En la actualidad el manejo farmacológico disponible incluye a los fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo, galantamina, rivastigmina) y a la memantina. Sin embargo, se ha reportado que solo un tercio de los pacientes responden al tratamiento. Se ha evidenciado que los factores genéticos pueden explicar parte de la variabilidad en la respuesta a estos fármacos. Desarrollo: En esta revisión se incluyen los estudios farmacogenéticos de fármacos modificadores de EA, los farmacogenes analizados y los fenotipos que fueron evaluados, además de las consideraciones metodológicas que es importante tomar en cuenta en este tipo de estudios. Se encontraron 33 reportes de farmacogenética de EA en los que principalmente se ha estudiado la variabilidad en la respuesta y en el metabolismo de donepezilo. La población más estudiada es la caucásica, aunque también han sido investigados coreanos, indios y brasileños. Los biomarcadores más estudiados son CYP2D6 y APOE. Los resultados de las asociaciones son controversiales. Conclusiones: Se han identificado posibles biomarcadores farmacogenéticos para el tratamiento de EA; sin embargo, se requieren más estudios farmacogenéticos en otras poblaciones que no han sido investigadas, así como profundizar en la identificación de los biomarcadores. Este conocimiento podría ayudar a predecir la respuesta a fármacos modificadores de EA y contribuiría a tomar mejores decisiones en el tratamiento de la enfermedad en un contexto tan complejo como es el envejecimiento.

Keywords

• Enfermedad de Alzheimer
• Farmacogenética
• Inhibidores de acetilcolinesterasa
• APOE
• CYP2D6
• ABCB1