VacciMonitor (Jun 2020)
Limitaciones del ensayo bactericida en suero para la evaluación de vacunas contra meningococo B
Abstract
Las vacunas antimeningocócicas contra los serogrupos A, C, Y, W135, X se basan en sus polisacáridos capsulares, estructura que les confiere resistencia a los mecanismos de defensa del hospedero mediados por el sistema del complemento.(1) El polisacárido capsular de Neisseria meningitidis serogrupo B no ha podido ser empleado por su pobre inmunogenicidad, debido a su semejanza con el ácido siálico expresado en las moléculas de adhesión de las células neuronales. Por ello se han evaluado otros inmunógenos. Entre estos se destacan las vacunas basadas en vesículas de membrana externa (VME).(2,3) El ensayo bactericida en suero (EBS) es la “regla de oro” para evaluar la inmunogenicidad de vacunas antimeningocócicas. Se ha considerado como correlato de protección aquellos valores superiores o iguales a 1:8 para vacunas de polisacáridos, en especial cuando se usa complemento humano. Para vacunas contra meningococo B títulos de al menos 1:4.(3,4) Sin embargo, el EBS subestima el grado de protección contra meningococo B.(2,3) Hay que tener en cuenta que este ensayo fue diseñado para evaluar la lisis celular mediada por la activación de la vía clásica del complemento; útil en contextos de estructuras con epitopos repetitivos y espacialmente asequibles, lo que si bien es evidente en cápsulas de polisacáridos, no lo es para VME. Considero que esta extrapolación no es adecuada. Por otra parte, otros mecanismos de protección no han sido tenidos en cuenta. VA-MENGOC-BCâ es una vacuna antimeningocócica basada en VME. La cepa vacunal B:4:P1.19,15 fue seleccionada teniendo en cuenta la expresión de antígenos conservados con reactividad cruzada. Además, esta vacuna incluye polisacárido capsular de meningococo C. Su efectividad contra cepas homólogas y heterólogas de meningococo B ha sido elevada en todos los grupos de edad. Sin embargo, los títulos bactericidas han sido inferiores que la efectividad clínica.(2,3,5) Deberían valorarse otros mecanismos de protección inducidos por VA-MENGOC-BCâ: respuesta mediada por células T (patrón Th1), estimulación de neutrófilos (¿respuesta Th17?), así como otras células fagocíticas, opsonofagocitosis mediada por anticuerpos, interferencia con el metabolismo bacteriano e inducción de inmunidad de mucosa; los cuales pudieran ser más importantes que la lisis mediada por anticuerpos y complemento.(3,6) Probablemente, otras vacunas contra meningococo B basadas en VME compartan algunos de estos mecanismos de protección. Lamentablemente, el EBS se ha mantenido como la “regla de oro” para la evaluación clínica de vacunas contra meningococo B, tanto para estudios Fase II de inmunogenicidad, como para estimar la eficacia serológica. Bexsero® es una vacuna contra meningococo B desarrollada mediante vacunología reversa. Incluye las proteínas recombinantes NadA, fHbp y NHBA, combinados con VME de la cepa B:4:P1.4. Sin embargo, se han reportado bajos títulos bactericidas;(7,8) por lo tanto, se ha propuesto un Sistema de Tipaje de Antígenos Meningocócicos, “MATS” (por sus siglas en inglés “Meningococcal Antigen Typing System”), basado en ensayos diseñados para estimar la expresión de proteínas presentes en Bexsero® en cepas de meningococo. La premisa de este sistema es estimar la susceptibilidad de cepas a la vacuna.(8,9) Sin embargo, este enfoque es cuestionable, ya que en modo alguno se evalúa la inmunogenicidad y mucho menos la protección inducida por la vacuna. Se han valorado otras pruebas. Entre ellas, el ensayo bactericida en sangre total (EST), el cual se basa en la evaluación de la supervivencia/muerte de meningococos en la sangre total de individuos vacunados. Este ensayo ha demostrado ser más sensible que el EBS, probablemente debido a que el EBS detecta solamente la actividad bactericida de los anticuerpos en presencia de complemento exógeno, y el EST combina la actividad bactericida mediada por anticuerpos con el complemento endógeno, así como los componentes celulares de la respuesta inmune.(10) Sin embargo, el EST es un ensayo complejo; las muestras de sangre no se pueden almacenar, deben ser procesadas en las primeras 2 h, y no se puede analizar un gran número de muestras. Los ensayos inmunoenzimáticos no funcionales tipo ELISA son relativamente sencillos y permiten procesar un gran número de muestras, lo que los distingue del EBS. Por otra parte, en los estudios clínicos de VA-MENGOC-BCâ han demostrado una mayor correlación con la eficacia clínica que el EBS.(11) No obstante, se consideran tan solo una prueba complementaria para la evaluación de vacunas contra meningococo B. Desde mi punto de vista, el EBS no es la mejor herramienta analítica para evaluar la inmunogenicidad y protección inducida por vacunas contra meningococo B. Deberían considerarse los ELISAs de avidez y pruebas funcionales que permitan evaluar los diferentes mecanismos inmunes de protección inducidos por estas vacunas. De igual forma, pudiera perfeccionarse el EST. No obstante, queda mucho por estudiar.
