Фармакокинетика и Фармакодинамика (Apr 2020)
Популяционное моделирование фармакокинетики высоких доз метотрексата у пациентов с остеосаркомой
Abstract
Химиотерапия злокачественных новообразований является в настоящее время одним из наиболее важных методов лечения. При системных заболеваниях, таких как лейкозы и лимфомы, она, по существу, оказывается единственным способом лечения онкологических больных. Однако противоопухолевые препараты отличаются низким терапевтическим индексом, и поэтому риск тяжелой токсичности, вплоть до необратимой с летальным исходом, очень высок. Одним из наиболее эффективных и широко применяемых препаратов для лечения больных с этими локализациями является метотрексат. Высокоэффективным метотрексат является и при применении его в высоких дозах (до 20 г на пациента) при лечении остеосарком. Введение высоких доз метотрексата стало возможным с открытием его «антидота» лейковорина, который быстро замещает метотрексат из клеток, предотвращая необратимую токсичность, приводящую к летальному исходу. Метотрексат является первым препаратом, применяемым в химиотерапии, для которого были разработаны схемы терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). Обычная рутинная процедура ТЛМ метотрексата предполагает определение его концентрации в крови пациента через 8-12 или даже 48 ч после начала инфузии с целью определения величины дозы лейковорина для последующего введения, если наблюдаемые концентрации метотрексата превосходят эмпирически установленные критические значения. В ходе анализа данных ТЛМ метотрексата при лечении лейкозов и лимфом у 500 детей нами было обнаружено, что примерно у 10% пациентов через 48 ч после начала инфузии уровни метотрексата в сыворотке крови оказались чрезвычайно высокими, лежащими в так называемом «токсическом» диапазоне. На основании этого можно сделать вывод, что лечение «средними» дозами без контроля ТЛМ представляет собой высокую опасность, вплоть до летального исхода, и необходимы новые подходы в лечении онкологических больных, целью которых является оптимизация схем и режимов дозирования для каждого больного. К сожалению, в настоящее время задачи клинического мониторинга метотрексата по-прежнему ограничиваются вопросами безопасности проводимой терапии и выявлением пациентов с высоким риском токсичности. Тем не менее, в ходе различных исследований была замечена зависимость результатов лечения от создаваемых в крови концентраций метотрексата, хотя точный характер такой зависимости и не был установлен. Кроме того, концентрации метотрексата, измеряемые в ходе ТЛМ через 8-48 часов после начала инфузии, содержат недостаточно информации для идентификации индивидуальных значений фармакокинетических параметров и оптимизации химиотерапии. Таким образом, несмотря на более чем 30-летний опыт применения метотрексата в клинической практике, многие вопросы его фармакокинетики и фармакодинамики еще нуждаются в дополнительном изучении.
