Défice do Complexo da Piruvato Desidrogenase (cPDH): Primeiro Caso Identificado em Portugal

Abstract

O Complexo da Piruvato Desidrogenase (cPDH) constitui um sistema multienzimático, localizado na matriz mitocondrial, que desempenha uma função crucial no metabolismo energético celular ao catalisar, de modo irreversível, a descarboxilação oxidativa do piruvato a acetil-Coenzima A, substrato essencial do ciclo de Krebs. O cPDH é composto por seis subunidades: três componentes catalíticos (Piruvato descarboxilase ou E, — constituído por duas cadeias a e duas cadeias (3, di-hidrolipoamida transacetilase ou E,, dihidrolipoamida desidrogenase ou E,), uma proteína de ligação à dihidrolipoamida desidrogenase (E,BP ou Proteína X) e duas enzimas reguladoras (PDH-fosfatase e PDH-cinase), que controlam, por um mecanismo de desfosforilação/fosforilação, a actividade da subunidade E,. O défice do cPDH representa uma importante causa de doença hereditária do metabolismo intermediário, associado às hiperlactacidémias de origem mitocondrial e afectando principalmente o sistema neuro-encefálico. A maioria dos défices do cPDH envolve a subunidade Eia , cujo gene, PDHAI, se localiza no braço curto do cromossoma X (Xp22.1), se estrutura em 11 exões e ocupa cerca de 17 Kb de DNA genómico. Esta subunidade é de particular interesse visto conter o local de ligação do cofactor, pirofosfato de tiamina, bem como o local de fosforilação através do qual a actividade global do Complexo é regulada. O presente trabalho refere o estudo de uma criança Portuguesa do sexo feminino, filha de pais saudáveis não consaguíneos, cujos dados clínicos e bioquímicos, bem como a determinação da actividade enzimática, eram compatíveis com um défice do cPDH. Apesar da caracterização proteica por Western-blot não ter revelado qualquer alteração ao perfil considerado normal, procedeu-se à caracterizarão molecular da subunidade E,a. A análise molecular realizada em cDNA e DNA genómico revelou a presença da mutação Ii37811,9ue conduz à troca de uma arginina por uma histidina na proteína resultante. Este estudo corresponde ao primeiro caso de uma mutação no gene PDHAI identificada num doente em Portugal.a

Keywords

• Acidose Láctica Congénita
• Complexo da Piruvato Desidrogenase
• Deficiência na subunidade E
• cc