Apoptosis y autofagia en las células estrelladas. Un nuevo potencial de los tocotrienoles en reducir la fibrogénesis asociada a la pancreatitis crónica

Abstract

Objetivo: la eliminación selectiva de células estrelladas pancreáticas (PSC) activadas a través de la inducción de su propia muerte programada es un objetivo de interés terapéutico en pacientes con pancreatitis crónica. En este trabajo se investigaron los efectos de los tocotrienoles sobre la muerte de PSC activadas. Materiales y métodos: PSC activadas y quiescentes, y células acinares de páncreas de rata fueron tratadas con diferentes derivados de la vitamina E, alpha-tocoferol, alpha -, beta-,gamma- y delta- tocotrienoles, y una fracción rica en tocotrienoles de aceite de palma. Resultados: la fracción rica en tocotrienoles (TRF), pero no alpha-tocoferol, redujo la viabilidad de PSC activadas mediante el establecimiento de un programa de muerte, independiente de la regulación del ciclo celular. Las PSC activadas murieron por apoptosis, como fue indicado por un incremento en la fragmentación de ADN y la activación de caspasas, y a través de autofagia, como demostró la formación de vacuolas autofágicas y la acumulación de LC3-II. En contraste con los alpha-tocoferoles, la TRF causó una intensa y sostenida despolarización de la membrana mitocondrial y una gran liberación de citocromo c. La inhibición de caspasas con zVAD-fmk suprimió la apoptosis inducida por tocotrienoles pero amplificó la autofagia. Sin embargo, el bloqueo del poro de transición de permeabilidad mitocondrial con ciclosporina A abolió completamente los efectos letales de los tocotrienoles sobre las PSC. La inducción de muerte por tocotrienoles fue restringida a las PSC activadas, ya que no causó apoptosis ni en las PSC quiescentes ni en las células acinares. Conclusiones: los tocotrienoles gatillan selectivamente la muerte de PSC activadas actuando sobre el poro de transición de permeabilidad mitocondrial. Los hallazgos revelan un nuevo potencial para los tocotrienoles en reducir la fibrogénesis asociada a la pancreatitis crónica.