Guidelines for molecular diagnosis of Charcot-Marie-Tooth disease

Abstract

Introduction: Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) is the most frequent form of inherited neuropathy. In accordance with the inheritance pattern and degree of slowing of motor conduction velocity (MCV) of the median nerve, CMT encompasses five main forms: CMT1 (autosomal dominant [AD] or X-linked transmission and MCV 38 m/s); CMT4 (autosomal recessive [AR] and severe slowing of MCV); AR-CMT2 (AR transmission and MCV > 38 m/s); and DI-CMT (intermediate form with AD transmission and MCV between 30 and 40 m/s). In spite of its stereotyped semiological repertoire (basically, symptoms and signs of sensory-motor polyneuropathy and pes cavus), CMT seems to be one of the most complex hereditary neurodegenerative syndromes, 31 causative genes having been cloned. Development: This paper is aimed at performing a nosological review of the disease, emphasising the guidelines for its molecular diagnosis. Genetic epidemiological studies and genotypes reported in Spanish patients are revised. Conclusions: In the great majority of CMT cases, mutations involve a reduced number of genes, namely: for CMT1, PMP22, GJB1 and MPZ; for CMT2, MFN2 and GJB1; for CMT4, GDAP1, and NDRG1, HK1 and SH3TC2 (gypsies); for AR-CMT2, GDAP1; and for DI-CMT, GJB1 and MPZ. Given their low prevalence, mutations in other pathogenic genes should be investigated after discarding the previous ones. There is no place for the indiscriminate use of diagnostic CMT genetic panels. Resumen: Introducción: La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es la neuropatía hereditaria más frecuente. Clásicamente dividida según su patrón de herencia y de alteración de la velocidad de conducción motora (VCM) del nervio mediano, CMT incluye cinco grandes categorías: CMT1 (herencia autosómica dominante [AD] o ligada al sexo, y VCM 38 m/s); CMT4 (herencia autosómica recesiva [AR] y VCM muy lentificada); AR-CMT2 (forma recesiva con VCM > 38 m/s), y DI-CMT (forma intermedia con herencia AD y VCM entre 30 y 40 m/s). Pese a su estereotipado cuadro clínico (básicamente, semiología polineuropática sensitivo-motora y pie cavo), CMT ha resultado ser uno de los síndromes neurodegenerativos genéticamente más complejos, con 31 genes patogénicos clonados. Desarrollo: El objetivo de esta guía es efectuar una revisión nosológica de la enfermedad de CMT, con énfasis en las directrices para llevar a cabo el diagnóstico molecular. A tal fin, revisamos los estudios de epidemiología y genética, y los genotipos descritos en España. Conclusiones: En la inmensa mayoría de los pacientes con CMT, las mutaciones recaen en un reducido número de genes: para CMT1, PMP22, GJB1 y MPZ; para CMT2, MFN2 y GJB1; para CMT4, GDAP1, y NDRG1, HK1 y SH3TC2 (sujetos de etnia gitana); para AR-CMT2, GDAP1, y para DI-CMT, GJB1 y MPZ. Por su baja prevalencia, las mutaciones en otros genes sólo deberían investigarse cuando las anteriores han sido descartadas. Se desaconseja el uso indiscriminado de paneles de múltiples genes para el diagnóstico molecular de la enfermedad. Keywords: Axon, Charcot-Marie-Tooth disease, Clinical guideline, Dejerine–Sottas disease, Genetic counselling, Gene mutation, Genetic neuropathy, Molecular diagnosis, Myelin, Motor nerve conduction velocity, Palabras clave: Axón, Consejo genético, Diagnóstico molecular, Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, Enfermedad de Dejerine–Sottas, Guía clínica, Mielina, Mutación génica, Neuropatía genética, Velocidad de conducción motora de nervio