AVALIAÇÃO DE NOVOS TRATAMENTOS PARA TUMORES SÓLIDOS QUE TIVERAM COMO ALVO A VIA ADENOSINÉRGICA

Abstract

Introdução: Nos últimos anos, a ativação da sinalização adenosinérgica pela hipóxia no microambiente tumoral se revelou um importante mecanismo de escape imunológico. A hipóxia no microambiente tumoral (TME) ativa HIF-1α, o qual induz a expressão das enzimas de membrana CD39 e CD73, que desfosforilam, respectivamente, ATP em ADP e AMP, e AMP em adenosina. O CD73 é altamente expresso em vários tipos de câncer, levando à produção de adenosina e supressão de células T via A2A, e comportamento metastático de células tumorais via A2B. Vários estudos recentes mostraram que a resistência à quimioterapia e à imunoterapia de tumores CD39 High e CD73 High pode ser contornada com o uso combinado de antagonistas de A2A, CD39 ou CD73. Ademais, também vem sendo estudado o efeito da via adenosinérgica nas terapias celulares adotivas (ACTs) e nas terapias a base de anticorpos monoclonais contra moléculas co-inibitórias (CITs), numa tentativa de contornar as barreiras imunológicas do TME e melhorar a eficácia do tratamento. Objetivos: Identificar ensaios pré-clínicos e clínicos focados na modulação do eixo hipóxia-CD39-CD73-A2A em câncer. Materiais e métodos: Foram utilizadas bases de dados, como o Pubmed e o Clinicaltrials.org, para a revisão da literatura e de estudos clínicos referentes à inibidores da via adenosinérgica. Resultados: Dentre os estudos clínicos encontrados, a maioria encontra-se na fase 1 e 2, e estudam os inibidores farmacológicos sozinhos ou em conjuntos com anticorpos. Os inibidores farmacológicos mais estudados têm como principais alvos da via adenosinérgica o A2A e o CD37. Como exemplo de antagonistas do A2A, podemos citar o Ciforadenant/CPI444 (NCT02655822), que em combinação com um anticorpo anti-PD-L1 revelou benefícios clínicos duráveis em pacientes com câncer de células renais, o Taminadenant (NCT02403193), que revelou benefícios clínicos tanto em seu uso sozinho quanto em conjunto com um anticorpo monoclonal e o PBF-509 (NCT02111330), que estuda a ação do antagonista sozinho. Entre os estudos que tem como foco a inibição do CD37, temos o AB680 (NCT03677973), que demonstrou ser potente e tolarável e o MEDI9447 (NCT03267589), sendo estudado seu efeito sozinho e/ou em conjunto com anticorpos monoclonais. Discussão: Atualmente, os estudos clínicos tem como foco entender a ação de fármacos e moléculas que têm como alvo a via adenosinérgica, e se estes medicamentos quando em conjunto com terapias já utilizadas, melhoram seu desempenho. Porém são poucos os estudos que combinam a inibição da via adenosinérgica com as terapias de células CAR-T. Essa é uma área que vem ganhando bastante relevância, e a modulação da via adenosinérgica em conjunto com o uso de células CAR-T vem ganhando espaço nos laboratórios de pesquisa. Conclusão: O crescente número de ensaios clínicos voltados para o eixo de sinalização adenosinérgica vem mostrando a relevância dessa estratégia no estudo da imuno-oncologia, e também da sua utilização em conjunto com terapias já existentes, como os anticorpos monoclonais e as terapias celulares.